196223. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6- (és 7-) metilén-androszta-1,4-dién-3,17-dion származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
196223 A találmány 6-metilén-androszta-l,4-dién-3,17- -dion-vegyületek előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik. A találmány kiterjed ezeket a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására is. A gyógyszerkészítmények alkalmasak hormontól függő rákos betegségek kezelésére emlősöknél. Alapvető és klinikai vizsgálati adatok azt mutatják, hogy az androgének aromatizált anyagcseretermékei, például az ösztrogének, olyan hormonok, amelyek velejárói a patogén sejtátalakulásnak, ez pedig bizonyos hormontól függő rákbetegségek, így a mellrák, méhrák és a petefészekrák burjánzásával jár együtt. Az ösztrogének közreműködnek a jóindulatú prosztatatúlterigés kóros fejlődésében is. A, szervezeten béiüli (endogén) ösztrogének véxgül j£. andfosztéjjdionból vagy tesztoszteronból, mint közvetfeh elővegyületekből (prekurzorokból) fejlődnek ki. Központi jelentőségű reakció az A szteroidgyűrű aromatizálódása, amelyet az aromatáz enzim okoz. Mivel az aromatizálódás egyedülálló reakció és utolsó abban a lépéssorban, amely az ösztrogének bioszintézisénél lejátszódik, előre várható volt az, hogy az aromatáz enzimnek, amely olyan vegyületekből származik, amelyek alkalmasak az aromatizáló lépésekkel együttműködni, előnyösen felhasználható a körforgásban lévő ösztrogének mennyiségének, az ösztrogénfüggő újratermelési folyamatoknak és az ösztrogénfüggő daganatoknak a gátlására. Olyan ismert szteroid-anyagok, amelyekről azt állítják, hogy rendelkeznek aromatizáló gátló hatással, például a következők: zl'-tesztolol-aceton (2 774 120. számú USA-beli szabadalmi leírás), 4- -hidroxi-androszt-4-én-3,17-dion és ennek észterei (például a' 4 235 893. számú USA-beli szabadalmi leírás), a 10-(l,2-propadienil)-ösztr-4-én-3,17-dion (4 289 762. számú USA-beli szabadalmi leírás), a 10-(2-propinil)-ösztr-4-én-3,17-dion [J. Ám. Chem. Soc., 103, 3221 (1981) és a 4 322 416. számú USA-beli szabadalmi leírás], a 19-tioandrosztén-származékok (100 566. számú európai szabadalmi leírás), az androszta-4,6-dién-3,17-dion, az androszta-1, 4, 6,-trién-3,17-dion (a 2 100 601 A. számú brit szabadalmi leírás) és az androszta-1,4- -dién-3,17-dion [Cancer Res. (Suppl.) 42, 3327 (1982)]. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek az (I) általános képletnek felelnek meg. Ebben a képletben R hidrogénatom, Rí hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, R3 = = CH2 csoport, és R» 1—4 szénatomos alkilcsoport. A találmány körébe tartoznak az (I) általános képletű vegyületek lehetséges izomerjei, sztereoizomerjei és ezek elegyei. A leírásban említett képletekben a vastag folytonos vonalak (__) azt jelölik, hogy a szubsztituens /?-konfigurációban van, így a gyűrű síkja felett helyezkedik el, míg a hullámos vonal ("■''**) azt jelöli, hogy a szubsztituens a-konfigurációban van, így a gyűrű síkja alatt helyezkedik el, vagy ß-konfigurációban van, vagy mindkettő lehet, például ezeknek az elegye. így az Rt szubsztituens lehet a- vagy /^-konfigurációban, vagy mindkettőben, továbbá ezek elegye is lehet. Az 1—4 szénatomos alkilcsoport előnyösen metil- vagy etilcsoport, különösen metilcsoport lehet. Az alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú csoport lehet. Az (I) általános képletű vegyületek prekurzorai eltérnek ugyan az (I) általános képlettől, de humán betegnek történő beadás után közvetlenül vagy közvetve in vivo (I) általános képletű vegyületeknek megfelelő vegyületekké alakulnak. Előnyösek azok a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek, amelyek (I) általános képletében R hidrogénatom, Rí hidrogénatom, metilvagy etilcsoport, R3 = CH2 csoport, és Rt metilvagy etilcsoport. A találmány szerinti eljárás során valamely (III) általános képletű vegyületet, amelyben R, Rt, R3 és Rt jelentése az előzőekben megadott, dehidrogénezünk és így olyan (I) általános képletnek megfelelő vegyületet kapunk, amelyben R, Rí, R3 és Rt jelentése az előzőekben megadott. A (III) általános képletű vegyületek dehidrogénezését valamely alkalmas dehidrogénezŐ szerrel való kezeléssel végezzük. Ilyen dehidrogénezŐ szerek például a diklór-diciano-benzokinon (DDQ), a szelén-dioxid, a kloranil vagy a benzolszelénsav-anhidrid. Előnyösen az ilyen reakciót DDQ-val való kezeléssel közömbös oldószerben, így dioxánban, benzolban, toluolban vagy diklór-metánban hajtjuk végre körülbelül 40 °C-tól körülbelül 100 °C-ig terjedő hőmérséklettartományban. A reakcióidő körülbelül 12—72 óra között változik. A (III) általános képletnek megfelelő vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (V) általános képletű vegyületet metilénezünk. Az (V) általános képletű vegyületek metilénezését, például a 6-metilénezését, ismert módszerek szerint végezhetjük. Ilyen módszert írnak le K. Annen et al. a Synthesis 1982, 34 irodalmi helyen. A metilénezést előnyösen úgy vitelezzük ki, hogy valamely (V) általános képletnek megfelelő vegyületet formaldehid-dietilacetállal reagáltatunk alkalmas szerves oldószerben, például kloroformban, visszaf olya tás közben kondenzáló szer, például foszforil-klorid és nátrium-acetát jelenlétében. Más változatban a reakciót más közömbös szerveoldószerekben, például 1,2-diklór-etánban, dietil-éterben vagy dioxánban és alkalmas kondenzáló szer, például foszforpentoxid vagy p-toluol-szulfonsav jelenlétében vitelezhetjük ki. Azok az (V) általános képletű vegyületek, amelyekben R és Rí jelentése a fentiekben megadott, olyan (V) általános képletnek megfelelő vegyületekből kaphatjuk, amelyekben R és Rt hidrogénatom. Abban az esetben, ha a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületekben vagy a közbenső termékekben olyan csoportok fordulnak elő, amelyeket meg kell védeni a fent említett reakciók során, akkor ezeket megvédjük a reakció kezdete előtt, majd a reakció lejátszódása után eltávolítjuk a védőcsoportokat a szerves kémiában jól ismert módszerek szerint. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek gátolják az androgéneknek ösztrogénekké 2
