196221. lajstromszámú szabadalom • Eljárás acetil-eritromicin-sztearát és a fenti vegyületet hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 196221 tékű, hogy a kapott vérszérum-koncentráció már a terápiás hatást sem biztosítja. A vizsgálati eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegytllet — a körülményektől függetlenül — hatékonyabban abszorbeálódik, mint az ismert vegyület. Májkárosító hatás vizsgálata Az eritromicin-acetát-észter sztearátsójának májkárosftó hatását a májfunkciót meghatározó enzimekre való hatásának vizsgálatával határoztuk meg, a hatást az ismert vegyületek hatásával is 2 Összehasonlítottuk. Összehasonlítható vegyületként eritromicin-sztearát-sót és eritromicin-estoiátot használtunk. A kísérletet kutyákon végeztük, amelyekben a májfunkciót meghatározó enzimek 5 aktivitását a vizsgálat megkezdése előtt, és az öt napos vizsgálat végén is meghatároztuk. Az eredményeket az 1. táblázatban közöljük. Az 1. táblázatban közölt értékekből világosan látható, hogy a vegyületek közül legtoxikusabb az 10 eritromicin-estolát. A fenti vegyület okozta a legnagyobb növekedést mind az ASAT, mind az ALAT értékben, továbbá a vizsgált vegyületek közül ez az egyetlen, amely az APHOS és y-GT értékben is növekedést okozott. 1. táblázat: Májkárosító hatás vizsgálata kutyán (n = 4) Vegyület Máj-enzimek aktivitása (n±SD) ALAT*) (mE/ml)_ ASAT*) (mE/ml)j APHOS*) (mE/ml) y-OT4) (mE/ml) Bilirubin - Oumál/l) Kontroll 1 előtte 30,5± 7,8 32,8± 7,0 227± 52,4 3,8±2,9 I5,0± 10,4 ' utána 30,0± 7,8 24,8± 1,7 234± 64,1 2,5± 1,7 7,5± 2,7 Eritromicinelőtte 27,3± 6,85 25,5± 8,3 214± 48,3 3,0±0,82 13,3± 5,5-sztearát 278 mg/kg x 2 utána 102,0± 48,0 33,3± 13,9 178± 38,7 3,3± 1,3 12,0± 4,1 Eritromicinelőtte 24,0± 7,0 27,3± 6,4 218± 40,6 2,8± 1,3 10,0± 1,8-estolát 144 mg/kg x 2 utána 285,8±218,1 274,5±233,8 610±582,4 8,0±5,7 II,5± 2,1 Acetil-eritro-micin-sztearát előtte 25,3± 3,9 29,0± 7,0 209± 39,7 2,5± 1,0 7,3± 1,0 145 mg/kg x 2 utána 90,25± 51,15 24,5± 4,4 189± 40,6 3,3± 1,5 10,3± 3,4 Acetil-erítromicin-sztearát előtte 26,5± 7,3 27,8± 9,2 180± 70,6 3,Ö±Ö,0 . 13,0± 5,7 290 mg/kg x 2 utána 177,0± 192,5 28,0± 50,9 1.97± 90,3 5,5±4.4 8,8± 4,4 a) : alanín-aminotranszferáz >): lúgos foszfatáz b) : aszpartát-aminotranszferáz d): giulamil-ti'anszfcráz A találmány szerinti eljárással előállított vegyület farmakológia! aktivitását az alábbiak szerint vizsgáltuk. Baktériumtenyészet előállítása A vizsgálatot Diplococcus pneumoniae type 3 törzzsel végeztük (a törzset a Helsinki University, Department of Serology and Bacteriology bocsátotta rendelkëzé'sUhkrèj. Â baktériumokat az anaeerob tenyészetből fémkaccsal 50 ml véres táptalajt tartalmazó lombikba vittük (Hemobact, Orion Diagnostica, Espoo, Finnország), és a baktériumokat 37 °C-on 24 órán át inkubáltuk, milliliterenként ~ 10* baktériumot tartalmazó tenyészetet kaptunk. Kísérleti állat ; A vizsgálatot fehér egéren (NMRI) végeztük, az állatok tömege 20—25 g volt, nemük vegyes. fertőztük intraperitoneólisan, majd eritromicin-sztearáttal, illetve acetil-eritromicin-sztearáttal kezeltük szubkután módon, az alábbi dózisokat al- 45 kalmazva: Eritromicin-sztearát Acetil-eritromicin■ . -szteatát Csoport Dózis (mg/kg) Csoport Dózis (mg/kg) 1. 0 (kezeletlen 7. .v 0 (kezeletlen 50 kontroll) kontroll) 2. 1,5 8. 1, 3. 5 9. 5 4. 15 10. 15 5. 50 11. 50 6. 150 12. 150 A vegyületeket 0,125%-os karboxi-metil-cellulózban szuszpendáltuk, a pH értéket 6-ra állítottuk és a hidrolízis visszaszorítására az oldatokat hfitő- 60 ben tartottuk. Az oldatokkal 12 óránként szubkután módon kezeltük az állatokat. Vizsgálati eljárás Eredmények . A kísérleti állatokat T0 csoportra osztottuk, 65 A kontroll csoportok összes állata elpusztult 48 minden csoport 10 állatból állt. Az állatokat 100 pl órával a fertőzés után. Az eritromicin-Sztearátos és fenti baktériumtenyészettel (sejtszám ~10Vml) acetil-eritromicin-szteafátos kezelés dózistól füg-3
