196221. lajstromszámú szabadalom • Eljárás acetil-eritromicin-sztearát és a fenti vegyületet hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

196221

2

gően védte az állatokat a pusztulástól. 150 mg/kg acetil-eritromicin-sztearát az összes állatot megvédte a pusztulástól, míg azonos dózisú eritromicín-sztearátos kezelés esetén 10 állatból 1 elpusztult. 5

A fenti eredményekből megállapítható, hogy az acetil-eritromicin-sztearát szubkután alkalmazás esetén legalább olyan jó farmakológiai hatással rendelkezik, mint az eritromicin-sztearát.

Orális alkalmazás esetén a hatás még jobb, mint 10 az eritromicin-sztearát esetén elérhető hatás, mivel az acetil-eritromicin-sztearát felszívódásának mértéke 2—4-szerese az eritromicin-sztearáténak. Ez az eltérés a gyomornedv eritromicin-sztearátra kifejtett hatásának tulajdonítható.

Az eritromicin-acetát sztearátsójának, valamint a hatóanyagként acetil-eritromicin-sztearátot tartalmazó gyógyászati készítményeknek előállítását az alábbi példák segítségével ismertetjük.

szitáljuk, majd a többi összetevőt elegyítjük a granulátummal és a kapott elegyből tablettát préselünk. A tablettákat a szokásos festékanyag-cellulóz filmréteggel vonjuk be.

3. példa

Tabletta előállítása

A 2. példában ismertetett összetevőkből állítjuk elő a tablettát, azzal az eltéréssel, hogy a poli(vinil-pirrolidon)-t és a vizet elhagyjuk. A hatóanyagot, a mikrokristályos cellulózt és a cellulóz-gumit összekeverjük, A porelegyet szárazon granuláljuk, 15 sajtolással és szitálással, majd hozzáadjuk a magnézium-sztearátot és a kapott elegyet tablettává préseljük. A tablettát a szokásos filmréteggel vonjuk be.

20

1. példa

Acetil-eritromicin-sztearát előállítása ’ j"

400 g (0,545 mól) eritromicin-bázis 3,6 1 etil- 25 -acetáttal készült oldatához 200 g (2,38 mól) nátrium-hidrogén-karbonátot adunk. A kapott szuszpenziót 40 °C-ra melegítjük, és 2—3 óra alatt hozzáadjuk 46,4 ml (0,65 mól) acetil-kloríd 400 jnl . * . etil-acetáttal készült oldatát. Ezután á'z «legyet 3.0 40 °C-on még két órán át keverjük, majd 40 sC-on \

1 liter vizet adunk hozzá. A keverést még egy ideig tovább folytatjuk, ezután az etil-gcetátos fázist el-. J választjuk, 2,5 l-re koncentráljuk és hozzáadunk 155 g (0,545 mól) sztearinsavat. Az etíl-acetátót atmoszferikus nyomáson ledesztilláljuk, és az ctil-acetátot 2 1 petroléterrel (forráspontja 120 °C) helyettesítjük. Áz elegyet lassan szobahőmérsékletre hűtjük, níajd 0 °C-ra tovább hűtjük. A kívánt sztearátsót az oldatból szűréssel elválasztjuk, petroléterrel mossuk, és szárítjuk. 520 g terméket kapunk, fehér, kristályos formában, olvadáspontja 68 °C, a hozam 90%._______^ . j Js::::"

Elemanalízis eredmények a C57H105NO16 összegképlet alapján (relatív móltömeg: 1060,42): számított: C = 64,56%, H= 9,98%, N=l,32%, talált: C = 64,74%, H= 10,21%, N=l,28<%.

2. példa 'í ' .

Tabletta előállítása ■;■■■> •'

* • • . . ..v • • ■. i . '■ • ;

Az 1. példa szerint előállított hatóanyagból az alábbi összetételű tablettát állítjuk elő: acetil-eritromicin-sztearát (250 mg eritromicinnek felel meg poli(vinil-pirrolidon) tisztított víz* ‘S

mikrokristályos cellulóz módosított cellulóz-gumi** (Ac-di-SolR) magnézium-sztearát * : az eljárás során kidesztilláló víz ** : croscarmellose-nátrium USP A hatóanyagot a poli(vinil-pirrolidon) vizes oldatával granuláljuk. A granulátumot szárítjuk és

393 mg 6 mg 54 mg 8Ó mg 10 mg 2 mg

35

40

45

50

55

60

65

4. példa

Gö/nbalakú granulátum előállítása

acetiheritromicin-sztearát (125 mg eritromicinnek felel meg) 196,5 mg

gabonakeményitő 50 mg

granulált pukpr ' 1 50 mg

ppli(yiniÍ-pirrö\idon) 15 mg

tisztított víz*. 15 mg

* : az eljárás során kidçsztillâllô víz A gömbalakú granulátumokat erre a célra alkalmas préud ÇF-360 granuláló készülékkel állítjuk elő, a készülék használati utasításának megfelelően.,-:-^'.;';;;,;:' .>:> Tf...£■« ;

‘ ; : •• i Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás az (I) képletü acetil-erilromicin-sztearát előállítására, amelyben az eritromicin-bázist egy acetil-halogeniddel acetilezzük, szerves oldószerben, savmegkötőszer jelenlétében, azzal jellemezve, hogy az aéetilezést vízzel nem elegyedő szerves oldószerben, 20 és 80 °C közötti hőmérsék. létén, alkálifém,- vagy alkáliföldfém-karbonát vagy -h.idrógén-karbönát jelenlétében végezzük, a kapott'észtérf sztéarinsav hozzáadásával sztearátsóvá alakítjuk, majd a kapott sót a reakcióelegyből elválasztjuk,. */ ». -; ■ - "% ;-H - ‘

t ,2, ,Ak'1igénypont szerinti eljárás, azzal jellemeivé, hogy az; acétilezést nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében, 35 °C—45 °C közötti hőmérsékleten játszatjuk le és oldószerként etil-acetátoi használunk.

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a só elválasztására a szerves oldószert más, 100 °C feletti forráspontú oldószerrel, előnyösen petroléterrel helyettesítjük.

4. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) képletű acetil-eritromicin-sztearátót a gyógyszer készítésben szokásosan használt hordozó- és /vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük és gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.

3 db ábra