196215. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolo-tiazolok előállítására
196 215 vagy dimetiî-formamidban vagy elegyükben 20 és 80 °C között valósítjuk meg. Olyan (X) általános képletú vegyületek előállítására, amelyek képletében a helyettesítek a (A) alatt meghatározottak, és W acetilesoport, malonsav-etüésztcr elosi-magnézium-származékát az (IA) képletü vegyüld savhalogenidjével reagáltatiuk.Általában szerves oldószerben, például éterben vagy alkoholban vagy elegyükben savmegkötő, például trietil-amin jelenlétében 10°Césa reakcióelegy visszafolyatási hőmérséklete között rcagáltatunk. Olyan (X) általános képletú vegyüleíek előállítására, amelyek képletében a helyettesítők a (B) alatt megadottak, és a (XIÍ) általános képbtű csoport a fent megadott, egy (XV) általános képletű amint — Rs és R6 az előzőkben meghatározott — olyan (I) általános képletú vegyülettel rcagáltatunk, amelynek képletében R jelentése hidrogénatom és R! 3-piridi!csoport, azaz (IB) kcpletú vegyülettel. Különösen előnyös az (ÏB) képletú savat aktivált formában, például savklorid formájában használni, vagy N,N'-karbonií-diimidazol!aÍ vagy klórhangyasav-alkilészíerrel reagáltaíni mielőtt a (XV) általános képlcíű aminnal rcagáltatnánk. Általában előnyös a savkloridot használni és a reakciót szerves oldószerben, például kloroformban vagy metilénkloridbar. 0°C és a reakcióclcgy forráspontja között megvalósítani. Az (IB) képletú sav a (Hí) általános képletú nitri! hidrolízisével állítható elő. A hidrolízist a szakember számára ismert minden olyan módszerrel megvalósíthatjuk, amely alkalmas nihilnek savvá való alakítására a molekula többi részének érintése nélkül. Általában előnyös bázikus közegben magas forráspontá alkohol jelenlétében, például kálium-hidroxiddal etilén-glikolban 100°C és a reakcióeíegy forráspontja közötti hőmérsékleten reagáitatni. A (Hí) képletú nitril előállítható (ÍV) képletú 2-klór-akrilnitrilnek egy (V) általános képleté vegyülettel az előzókfaenismertetetí reagáltatásával, A (I) általános képletú vegyületekei, valamint a gyógyászati lag hatásos (X) általános képleté vermieteket a szokásos ismert módszerekkel tisztíthatjuk, például kristályosítással, kromatografálással vagy savas és bázikus közegben végzett fokozatos extrahálással. A (X) általános kcpletú vegyületeket savaddíciős sóikká alakíthatjuk savval, szeryes oldószerben, például alkoholban, ketonban, éterben vagy klórozott oldószerben rcagáitatva. A képződött só — adott esetben oldatának bcpárlása után — kiválik, szűréssel vagy de kan tálassal különíthetjük cl. A gyógyászatiig hatásos, (X) általános képletú vegyületeícnek, amelyek képletében a helyettesítők az (A) alatt meghatározottak, értékes farmakológiái tulajdonságaik vannak, amelyhez kis toxicités társul. A vegyüSetek hatásosnak bizonyultak 50 milügramm/litcrnél kisebb adagban az l-G-oktadect!-2- O-aeetiî-ns-glieercfoszforil-3-kolinnal (P.A.F.acéter) kiváltott vériemezke-aggregációí gátló vizsgálat során G. V. R. Bőm is munkatársai, J. Physiol. 168, 178 (1963) módszc e szerint vizsgál• va, Toxikus adagjuk (LDM-ben kik jezve) egereknél o általában 30 —900 rng/kg perorálijan. Ezek a tulajdonságok hasznossá teszik a vegyületeket allergiás és gyulladásos állapotok, valamim általánosan olyast kórképek kezelésére, amelyekben a P.A.F-acéter fiziopatológiás szerepe közrejátszik. Azok a (X) általános képletú vegyületek, amelyek képletében a helyettesítők & (B) alatt meghatározottak, szintén értékes farmakológiai tulajdonságokat mutatnak, és trombózisos bántalmak megelőzésére és kezelésére használhatók. A vegyületek hatásosnak bizonyultak 50 mg/1 alatti adagban kollagénnel kiváltott vérlemczke-aggregáció gátlására irányuló vizsgálatokban Born G. V. R. és munkatársai (.J. Physiol. 168, 178 /1963/) módszere szerint vizsgálva. A vegyületek LDM értéke egereken perorálisan meghatározva 30—900 mg/kg. A (X) általános képletú vegyületeket szabad alakban, vagy gyógyászatiig elfogadható sóik, azaz az alkalmazási adagban nem toxikus sóik alakjában használhatjuk gyógyászati célokra. A gyógj'ászatüag elfogadható sók közül megemlíthetjük az ásványi savakkal alkotott addíciós sókat, például hidrokioridokat, szulfátokat, nitrátokat, foszfátokat, továbbá a szerves savakkal alkotott addíciós sókat, például acetátokat, propionátokat, szukcinátokat, benzoátokat, fumarátokat, malcátokat, metánszulfonátokat, izetionátokat, teofillin-acetátokat, szalicilátokat, fenolftalcinátokat, metilén-bisz-béta-oxinafíoátckat vagy ezeknek szubsztitúctós származékait. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást anélkül, hogy az oltalmi kört korlátoznák. , , Az alkalmazási példák azt mutatják be, hogy használhatók fel a találmány szerint előállított vegyületek a gyógyászatilag hatásos, (X) általános képletú vegyületek előállításához'. i. példa 48 g 3-(3-piridil)-lH, 3H-pirrolo [1,2-c] íiazol-7- karbonitriit hozzáadunk 41,7 g káliumkarbonátnak 400 ml etilén-glikolla! készült oldatához. A reakciódegyet 6,5 óra hosszat körülbelül 150°C- on melegítjük. Miután 16 óra hosszat 20°C körül kevertük, az oldószert 0,7 kPa nyomáson és körülbelül 100°C-on elpárologtatjuk. A kapott maradékot 380 ml desztillált vízben oldjuk. A kapott oldalhoz 0,5 g derítószenet adunk, szüljük és 4 körüli pH-értékrc állítjuk tömény vizes sósavval, miközben 20 °C körül tartjuk. A kivált kristályokat kiszűrjük, 3 ízben öszcsen 600 ml desztillált vízzel mossuk, majd 2,7 kPa nyomáson és körülbelül 20cC-on kálsum-karbonát-pasztiilák jelenlétében szárítjuk. 49,5 g nyers terméket kapunk, amely 177°C-on olvad. A terméket feloldjuk 840 ml forró etartolban. A kapott oldathoz 0,5 g de.rítőszemet adunk, majd szűrjük; a sziiredéket körülbelül 4°C-on egy óra hosszai hűtjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 3 ízben összesen 45 ml, 4°C-ra lehűtött etanollal, majd 3 ízben összesen 90 ml 30 10 3
