196209. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(triazolopiridazil-fenil)-alkán-amid, -karbamát és -karbamid származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 196 209 2 [4,3-b] piridazin cs 50 ml propionsavanhidrid keveréket gőzfürdőn 1 órán át keverjük, majd szobahőmérsékleten még további 3 órán át. Ezután a keveréket 50 ml éterre! hígítjuk, a kiváló szilárd anyagot összegyűjtjük, éterrel mossuk és átkristályosítjuk, olymódon, hogy az anyagot 150 ml, 10 ml etanolt is tartalmazó diklór-metánban melegítés közben oldjuk és addig adagolunk hozzá hexánt, amíg a kristályok megjelennek. A kapott kristályos anyagot lehűtjük, összegyűjtjük, szárítjuk. A termék mennyisége 8,42 g, cím szerinti vegyület, op.: 265 —268°C. 4. példa N-Metil-N-[3-(3-metil-l, 2, 4-tnazolo [4,3-b] pridazin-6-il)-fen il]-propion-am id 2,52 g N-[3-(3-metil-l, 2, 4-triazolo [4,3-b] piridazin-6-il)-fenil]-proponamid, 100 ml dimctil-formamid és 0,43 g nátrium-hidrid (60%-os olajos szuszpenzió) keverékét szobahőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 1,53 g 10 ml dimctil-formamidban oldott metil-jodidot, majd a továbbiakban az 1. példában leírtak szerint járunk cl. Ily módon 1,15 g, cím szerinti terméket nyerünk, op.: 150—152°C. 5. példa N-Etil-N-[3-(3-metil-J, 2, 4-triazolo [4,3-b]piridazin-6-il)-fenil]-propion-amid 6,1 gN-[3-(3-metii-l, 2,4-triazolo [4,3-b] piridazin-6-il)-feni!]-propionamidot 200 ml vízmentes dimetil-formamidban oldunk argonatmoszférában, hozzáadunk 1,1 g nátrium-hidridet (50%-os olajos szuszpenzió) és a kapott keveréket 1 órán át keverjük, majd 1,86 ml eíil-jodidot adunk hozzá. A kapott reakciókeveréket 1 éjszakán át keverjük, majd a továbbiakban az 1. példában leírtak szerint járunk el. A kromatografálásnál nyert, a kívánt terméket tartalmazó frakciókat egysíljük cs az 1. példában leírtak szerint átkristályosítással tisztítjuk. Ily módon 4,37 g, cím szerinti terméket nyerünk, op.: 145—148DC. 6. példa N-[3-(3-Metil-J, 2, 4-triazolo [4,3-b] piridazin-6- il)-fenil]-N-propil-acetamid 10 g N-[3-(3-metil-l, 2,4-triazolo [4,3-b] piridazin-6-il)-fenil]-acetamidot 500 ml vízmentes dimetil-formamidban oldunk argonatmoszférában, hozzáadunk 2 g nátrium-hidridet (50%-os olajos szuszpenzió) és a kapott keveréket 1 órán át keverjük vagy 3,75 ml 3-bróm-propánt adagolunk hozzá. A kapott reakciókeveréket 2,5 napon át keverjük, majd 1 liter vízbe öntjük és 150 ml-es diklór-metánadagokkal többször extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, szárítjuk, vákuumban betöményítjük és a visszamaradó anyagot az 1. példában leírtak szerint kromatografáljuk. Ily módon 3,6 g kívánt terméket nyerünk sárga kristályos anyagformájában, op.: 145—149°C. 7. példa N-[3-(3-Metil-l, 2, 4-triazolo [4,3-b]pridazin-6-il)fenil]- N- (2-propenil) -acetanúd 3,0 g N-[3-(3-metil-l, 2,4-triazolo [4,3-b] piridazin-6-il)-feni!]-acetamidot 250 ml dimetil-formamidban argonatmoszférában oldunk, hozzáadunk 0,6 g nátriumhidridet (50%-os olajos szuszpenzió), a kapott keveréket 1 órán át keverjük, majd 1,07 ml aliil-bromidot adagolunk hozzá. A reakciókeveréket 1 éjszakán át keverjük, majd 200 ml vízbe öntjük és 150 ml-cs diklór-metán adagokkal többször extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, szárítjuk és vákuumban betöményítjük, a visszamaradó anyagot az 1. példánál leírtak szerint kromatografáljuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, bepároljuk és a visszamaradó szilárd anyagot ctilacetát-hcxánelegyból átrkistályosítjuk. Ily módon 1,46 g cím szerinti terméket nyerünk, op.: 114—115 °C. 8. példa N-(Ciklopropil-metil)-N-[3-(3-metil-l, 2, 4-triazolo [4,3-b] piridazin-6-il)-fenil]-acetamid 3,0 g N-[3-(3-metil-l, 2,4-triazolo [4,3-b] piridazin-6-il)-fcnil]-acetamid, 0,6 g nátrium-hidrid (50%-os olajos szuszpenzió) és 250 ml dimetil-formamid keverékét argonatmoszférában 1 órán át keverjük, majd 1,2 ml bróm-metil-ciklopropánt adagolunk hozzá. A kapott reakciókeveréket 1 éjszakán át keverjük, majd 200 ml vízbe öntjük és 150 ml-es diklórmetán adagokkal többször extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, szárítjuk, betöményítjük és a visszamaradó anyagot kromatografáljuk (szilikagél, diklór-metán/metanol = 95:5). A terméket tartalmazó frakciókat egysítjük, betöményítjük és a visszamaradó szilárd anyagot ctil-acctát-hcxánból átkristályosítjuk, amikoris 1,5 g, cím szerinti kristályos anyagot nyerünk, op.: 118—121 °C. 9. példa N-Mctil-N-[3-(J, 2, 4-triazolo [4,3-b] piridazin-6- il) -fenil/-ace ta mid 2,53 g N-[3-(l, 2, 4-triazoîo [4,3-b] piridazín-6- i!)-fenil]-acctamidot 100 ml vízmentes dimetil-formamidban oldunk, hozzáadunk 0,6 g nátríum-hidridet (50%-os olajos szuszpenzió) és a kapott keveréket 1 órán át argon-atmoszférában keverjük, majd 0,78 ml metil-jodidot adagolunk hozzá. A reakciókeveréket ezután 1 éjszakán át keverjük, majd 300 ml vízbe öntjük és 50 ml-es diklór-metán adagokkal többször extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, szárítjuk, vákuumban betöményítjük és a visszamaradó anyagot kromatografáljuk (szilikagél, diklóí-mctán/metano! = 98:2). A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, betöményítjük cs a visszamaradó kristályos anyagot diklórmetán-hexánelegyből átkrsitályosítjuk. Ily módon 1,39 g, cím szerinti terméket nyerünk, op.: 166-169 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
