196209. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(triazolopiridazil-fenil)-alkán-amid, -karbamát és -karbamid származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 196 209 10. példa N-Etil-N-[3-(l, 2, 4-triazolo [4,3-b]piridazin-6-il)fenilj-acetamid 1,82 g N-[3-(l, 2, 4-triazolo [4,3-b] piridazin-6- il)-fenil]-acetamid, 0,43 g nátrium-hidrid (50%-os olajos szuszpenzió), 100 ml dimetil-formamid és 0,7 ml etil-jodid keverékét reagáltatjuk, majd a 9. példa szerint járunk el. A kapott termék mennyisége 1,20 g, cím szerinti vegyület, op.: 122— 127 °C. 11. példa N-Metil-N-[3-(l, 2, 4-triazolo [4,3-b] piridazin-6- il)-fenil]-propion-amid 3,58 g N-[3-(l, 2, 4-triazolo [4,3-b] piridazin-6- il)-fenil]-propion-amid, 0,71 g nátrium-hidrid (50%-os olajos szuszpenzió) és 200 ml dimetil-formamid keverékét argonatmoszférában 1 órán át keverjük, majd hozzáadunk 0,92 ml metil-jodidot és a reakciókeveréket 1 éjszakán át keverjük. Ezután 0,355 g nátrium-hidridet (50%-os olajos szuszpenzió) és 0,46 ml metil-jodidot adunk még hozzá keverés közben és a keverést még 1 éjszakán át folytatjuk. A rcakciókcvcrékct ezután 200 ml vízbe öntjük, 150 ml-es diklór-metánadagokkal többször extraháljuk, az extraktumokat egyesítjük, szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A visszamaradó anyagot etilacetát-hexánelegyból átrkistályosítva l,6g, cím szerinti terméket nyerünk, op.: 146-150 °C. 12. példa N-Etil-N-[3-(l, 2, 4-triazolo [4,3-b]piridazin-6-il)fenil]-propion-amid A 11. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a metil-jodid helyett 1,17 ml, majd a következő adagolásnál újabb 0,585 ml etii-jodidot alkalmazunk. A diklór-metános extrakció után visszamaradó anyagot az 1. példában leírtak szerint kromatografáljuk és etil-acetát-hexánból átrkistályosítva tisztítjuk. Ily módon 1,84 g, cím szerinti vegyületet nyerünk sárga, kristályos anyagformájában, op.: 127—130°C. 13. példa N-(2-Propinil)-N-[3-(l, 2,4-triazolo [4,3-b]piridazin -6-il) -fenil]-acetamid 3 g N-[3-(l, 2, 4-triazolo [4,3-b] piridazin-6-il)fenilj-acetamid 0,6 g nátrium-hidrid (50%-os olajos szuszpenzió), 250 ml dimetil-formamid és 1,38 ml propargil-bromid keverékét az 5. példában leírtak szerint reagáltatjuk, amikoris 1,77 g, cím szerinti vegyületet nyerünk, op.: 195—198°C. 14. példa N-(2-Propenil)-N-[3-(l, 2, 4-triazolo [4,3-b] piridazin-6-il)-fenil]-acetamid A 13. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a propargil-bromid helyett 2 1,07 ml allil-bromidot alkalmazunk, amikoris 1,96 g, cím szerinti vegyületet nyerünk, sárgás-narancs színű kristályos anyag formájában, op.: 139— 142 °C. 15. példa N-[3-(í, 2, 4-Triazolo [4,3-b] piridaz'm-6-il)-fenil]karbaminsav-meül-észter 5 g 6-(3-(amino-fenil)-l, 2, 4-triazolo [4,3-b] piridazint 1 liter diklór-metán és 120 ml metanol elegyében oldunk, hozzáadunk 4,5 ml N,N-diizopropil-etil-amint, majd 2 ml klór-hangyasav-metilésztert és a kapott keveréket 2,5 órán át keverjük. Ezután 200 ml telített nátrium-hidrogén-karbonátoldatba öndjük és 150 ml-es diklór-metánadagokkal többször extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük és a továbbiakban az 1. példában leírtak szerint járunk el. A kapott szilárd anyagot diklórmetán-metanol-hexánclcgyből átkristályosítva 4,5 g, cím szerinti vegyületet nyerünk, op.: 210— 212 °C. 16. példa N-Metil-N-[3-(I, 2, 4-triazolo [4,3-b] piridazin-6- il)-fenil]-karbaminsav-metil-észter 2,25 g N-[3-(l, 2, 4-triazolo [3,4-b] piridazin-6- i!)-fenil]-karbaminsav-metil-észter, 0,42 g nátrium-hidrid (50%-os olajos szuszpenzió) és 200 ml dimetil-formamid keverékét argonatmoszférában 1 órán át keverjük, majd hozzáadunk 0,55 ml metil-jodidot és a keverést még 1 éjszakán át folytatjuk. Ezután az 1. példában leírtak szerint járunk el, amikoris 1,3 g, cím szerinti terméket nyerünk, op.: 195—199 °C. 17. példa N-Etil-N-[3-(l, 2, 4-triazolo [4,3-b]piridazin-6-il)fenil]-karbaminsav-metil-észter A 16. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a metil-jodid helyett 0,7 ml etil-jodidot alkalmazunk, amikoris 1,68 g cím szerinti vegyületet nyerünk, op.: 131—135 °C. 18. példa N-Etil-N-[3-(3-metil-l, 2, 4-triazolo [4,3-b]pirida-zin-6-il)-fenil]-karbaminsav-metil-észter 1 g 3-metil-6-(3-amino-fenil)-l, 2, 4-triazolo [4,3-b] piridazint 200 ml diklór-metánban oldunk, hozzáadunk 0,36 ml klór-hangyasav-metil-észtert és 0,81 ml diizopropil-etil-amint és a kapott keveréket 3 órán át keverjük. A képződött szilárd anyagot elválasztjuk, ez 0,9 g N-[3-(3-metil-l, 2, 4-triazolo [4,3-b] piridazin-6-il)-feni)]~karbaminsav-metil-észter. E tennék 0,8 g-ját 100ml dimetilformamidban szuszpendáljuk és hozzáadunk 0,15 g hexánnal mosott nátrium-hidridet (50%-os olajos szuszpenzió), majd 30 perc eltelte után 0,22 ml etil-jodidot adagolunk. A reakciókeveréket 2 órán át keverjük, majd telített vizes nátrium-hidrogén-5 10 15 20 25 30 35 4C 45 50 55 60 65 7
