196209. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(triazolopiridazil-fenil)-alkán-amid, -karbamát és -karbamid származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 196 209 2 A 90. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anygként5,0gN-etil-3-(3-metil-l, 2,4-triazolo [4,3-b] piridazin-6ril)-anilint, 100 ml diklór-metánt és 5 ml propionsavanhidridet alkalmazunk. A termék világos, kristályos anyag, op-ja 145— 148 °C. 92. példa N-Etil-N-[3-(3-metil-l, 2, 4-triazolo [4,3-b]piridazin-6-il)-fenil]-propionamid 93. példa N-Etil-N-[3-(3-metil-l, 2, 4-triazolo [4,3-b] pirida- Zin-6-il)-fenil]-acetamid A 79. példában leírtak szerint járunk el, 2,76 g N-etil-N-[3-(6-klór-3-piridazini!)-fenil]-acetamid, 1,65 g acetil-hidrazid és 25 ml n-butanol kiindulási anyagokat alkalmazva. A kapott tennék op-ja 180-185 °C. 94. példa N-Metil-N-[3-(3-metil-l, 2, 4-triazolo [4,3-b] piridazin-6-il)-fenil]-propionamid A 79. példában leírtak szerint járunk el, 2,76 g N-metil-N-[3-6-klór-3-piridazinil)-fenil]-propionamid, 1,65 g acetil-hidrazid és 25 mj-n-butanol kiindulási anyagokat alkalmazva. A kapott termék kristályos anyag, op-ja 150—1526C. 95. példa N-MetiI-N-[3-(6-klór-3-piridazinil)-fenil]acetamid 3,0 gnátrium-hidridet (50%-os olajos szuszpenzió) argonatmoszférában hexánnal mosunk, hozzáadunk 150 ml vízmentes tetrahidrofuránt, majd 14,0gN-[3-(6-klór-3-piridazinil)-feniI]-acctamidot szuszpendálunk, 25 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 3,9 ml metil-jodidot és a keverést még 3 órán át folytatjuk. 1 órai reakció után vékonyréteg-kromatográfiásan (TLC, sziiikagél-metilénklorid-alkohol 95:5) már kiindulási anyag nem volt kimutatható. A keveréket 400 ml vízbe öntjük, 200 ml diklór-metánnal, és 4X100 ml diklór-metánnal extraháljuk, az extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot diklór-metánban oldjuk, az oldatot vízmetnes magnézum-szilikáton átengedjük, a visszamaradó anyagot diklór-metán-metano! 98:2 arányú elegyével átmossuk, a szűrletet betömenyítjük, amikoris 14,1 g (96%) krémszínű kristályos anyagot nyerü nk, op. : 109—119 °C. Di klór-metánéterből való átkristályosítás után az anyag op-ja 118-120 °C. 96. példa N'-Etil-N-metil-N-[3-(3-metil-l, 2, 4-triazolo [4,3- b] piridazin-6-il)-fenil]-karbamid 2,0 g N-metil-3-(3-metü-l, 2, 4-triazolo [4,3-b] piridazin-6-il)-anilin és 0,7 ml etil-izocianát keverékét 3 órán át visszafolyatás mellett melegítjük, majd hozzáadunk 2,7 ml etü-izocianátot és a viszszafolyatást még 1 éjszakán át folytatjuk. Ezután még további 5 ml etil-izocianátot adagolunk és 5 órai visszafolyatás után még 2 ml etil-izocianátot adagolunk és a visszafolyatást még 1 éjszakán át végezzük. Ezután a reakciókeveréket lehűtjük, hozáadunk 300 ml diklór-metánt, a keveréket 250 ml telített nátrium-hidrogén-oldattal és vízzel mossuk, a szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban betöményítjük. Ily módon 4,6 sárgaszínű olajat nyerünk, amelyet kromatografálunk (szilikagél, diklór-metán-etilacetát-mctanoi 9:9:1), a terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, az oldószert elpárologtatjuk, a visszamaradó anyagot etil-acetát-hexánból, majd diklór-metán-hexán elegyből átrkistályosítjuk, amikoris 1,49 g kristályos terméket nyerünk, op.: 155 —156°C. 97. példa 2-(Dimetil-amino)-N-metil-N-[3-(3-metil-l, 2, 4-triazolo-[4,3-b] piridazin -6-il)-fenil]-acetamid 1,9 ml brómacetil-kioridot adagolunk cseppenként 20 óra alatt 260 ml diklór-metánban oldot 3,7 g N-mctil-3-(3-metil-l, 2, 4-triazolo (4,3-b] pridazin-6-il)-anilinhcz és 5,3 ml N,N-diizopropil-ctila ninhoz szobahőmérsékleten, majd 30 óra elteltével az illékony fázist vákuumban eltávolítjuk és a maradékot 100 ml diklór-metán és 40 ml vizes nátrium-hidrogén-karbonát között megosztjuk, a vizes fázist hatszor 20—20 ml diklór-metánnal ertraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, vákuumban betöményítjük és szilikagélen kromatografáljuk (etil-acetát/metanol), amikoris 1,4 g 2-klór- N-metil-N-[3-(3-metil-l, 2, 4-triazolo [4,3-b] pridazin-ó-il)-feni!]-acetamidot nyerünk, o.p. 253°C (bomlik). A fenti vegyület 0,7 g-ját ezután 20 ml tetrahidrofurán, 10 ml dimetil-formamid és 5 ml víz clegyében oldjuk, hozzáadunk 3,8 g dimetil-amin-hidrokloridot és 6 ml N,N-diizopropil-etil-amint két részletben 6 óra alatt környezeti hőmérsékleten, majd az illékony részt vákuumban eltávolítjuk, a maradékot trietil-aminnal dezaktivált szilikagcllel cikeveijük. Az így nyert szilikagélt ezután oszlopon metanol-(trictil-amin)-dik!ór-metán eleggyel c'uáljuk és a kívánt vegyületet hidrokloridsója formájában eluáljuk. Ezt az anyagot ezután 60 ml diklór-metán és 30 ml vizes nátrium-hidroxid között megosztjuk a vizes fázist négyszer 5—5 ml diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, vákuumban betöményítjük, amikoris filmszerű réteg formájában 0,2 g, cím szerinti vegyületet nyerünk. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek — a képletben R, jelentése hidrogénatom, 1—3 szénatomos alkil-, amino-, 1—3 szénatomos monoalkil-aminocsopori, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 18
