196209. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(triazolopiridazil-fenil)-alkán-amid, -karbamát és -karbamid származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 196 209 2 piridazin-6-il)-aniIint, 0,65 g N-diizopropil-etilamint 100 ml diklór-metánban oldunk, hozzáadunk 068 0,68 g klór-hangyasav-izobutil-észtert és a kapott oldatot szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük, majd vízzel hígítjuk és a szerves fázist elválasztjuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, vízmentes magnézium-szilikáttal töltött oszlopon átengedjük, a szűrletet betöményítjük és hexánt adunk hozzá. A kapott clegyet gőzfürdőn bctöményítve 0,6 g kristályos anyagot nyerünk, amelyet diklórmetán-hexán elegyból átkristályosítva 0,42 g cím szerinti vegyületet nyerünk, op.: 121-123 °C. 84. példa N-Etil-3-(3-metil-l, 2, 4-triazlo [4,3-b]piridazin-6- il)-anilin 2,0 g N-ctil-N-[3-(3-metil-l, 2, 4-triazolo [4,3-b] piridazin-6-ii)-fenil]-acetamid és 10,0 g káliumhidroxid keverékét 500 ml etanolban, gőzfürdőn 12 órán át visszaolyatás mellet keverünk, majd diklór-metánt és telített nátrium-klorid oldatot adunk hozzá és a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázist elválasztjuk, az extraktumokat egyesítjük, szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot kromatografáljuk (szilikagél, diklórmetán-metanol 98:2), a terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, a szilárd anyagot diklór-metánhexánból átkrisátlyosítjuk, amikoris 0,76 g sárga kristályos anyagot nyerünk, op.: 179—182°C. 85. példa N-Etil-3-(3-metil-l, 2, 4-triazolo [4,3-b] piridazin-6-il)-anilin Az 55. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy aceton helyett acet-aldehidet alkalmazunk. A kapott termék sárga kristályos anyag, op.: 178—182°C. 86. példa N-Metil-N-[3-(3-metil-l, 2, 4-triazolo [4,3-b] piridazin-6-il)-fenil]-karbaminsav-metil-észter A 83. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy klór-hangysav-izobutil-észter helyett klór-hangyasav-metil-észtert alkalmazunk. A kapott termék szürkés-fehér kristályos anyag, op. : 164-166 °C. 87. példa N-Metil-N-[3-(3-metil-l, 2, 4-triazolo [4,3-b] piridazin-6-il)-fenil]karbaminsav-etil-észter A 83. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy a klór-hangyasav-izobutil-észter helyett klór-hangyasav-etil-észtert alkalmazunk. A termék szürkés-fehér kristályos anyag, op.: 146-49 °C. A 83. példában leírtak szerint járunk cl, kiindulási anyagként 1,12 g N-etiI-3-(3-mctil-l, 2, 4-triazolo [4,3-b] piridazin-6-il)-anilint, 150 ml diklórmetánt, 1,0 ml diizopropil-etil-amint és 0,53 ml klór-hangyasav-etil-észtert alkalmazva. A kapott termék fehér kristályos anyag, op.: 132—135 °C. 88. példa N-Etil-N-[3-(3-metil-l, 2, 4-triazolo [4,3-b]piridazin -6-il)-fenil]- karbam insav-etil-észter 89. példa N-Metil-3-(3-metil-1, 2, 4-triazolo [4,3-b] piridazin-6-il)-anilin 58,0 g nátrium-metoxidot 22 liter metanolban oldunk, hozzáadunk 225 g6-(3-amino-fenil)-3-mctil-1, 2, 4-triazolo (4,3-b] piridazint és a kapott keveréket 1 órán át visszafolyatás mellet melegítjük. A reakciókeveréket, amely szijárd anyagot is tartalmaz 40°C-ra lehűtjük, hozzáadunk 70g paraformadldchidet és a kapott keveréket szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük, majd hozzáadunk kis adagokban 77 g nátrium-bórhidridet, amikoris exoterm reakció folyamán habszerű termék képződik. Ezt a keveréket 3 órán át keverjük, majd hozzáadunk 1 liter In nátrium-hidroxidot, a keveréket még keverjük, majd szűrjük. Ily módon 159 g sárga kristályos anyagot nyerünk, op.: 223— 226 °C. 90. példa N-Metil-N-[3-(3-metil~, 2, 4-triazolo [4,3-b] piridzain-6-il)-fenil]-acetamid 158,0gN-mctil-3-(3-metil-l ,2,4-triazolo [4,3-b] piridazin-6-il)-anilint 2 liter diklór-metánnal elkeverünk, hozzáadunk 85 ml ecetsavanhidridet és 0,2 g 4-dimetii-amino-piridint. A kapott keveréket 2 órán át visszafolyatás mellett melegítjük, lehűtjük, 1 liter telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal elkeverjük a szerves fázist elválasztjuk, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, vízmentes magnézium-sziiikáton átszűrjük, a szűrletet vákuumban kis térfogatra betöményítjük és 400 ml éterrel hígítjuk. A kapott szilárd anyagot szüljük, éterrel mossuk, amikoris 160 g világos sárga kristályos anyagot nyerünk, op.: 200 —203°C. 91. példa N-Etil-N-[3-(3-metil-l, 2, 4-triazolo [4,3-b] piridazin-6-il)-fenil]-acetamid A 90. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 10 g N-ctil-3- (3-mctil-l, 2, 4-triazolo [4,3-b] piridazin-6-il)-anilint, 200 ml diklór-metánt és 10 ml ecetsavanhidridet alkalmazunk. A kapott termék op-ja 180— 185 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 17
