196209. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(triazolopiridazil-fenil)-alkán-amid, -karbamát és -karbamid származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
196 209 2 dot IS órán át visszafoiyaíás mellett melegítjünk, A rcakcíőkcvcrck feldolgozását és a termek kromatografáiását a 70. példában leírtak szerint végezzük. A termék átkristályosítása után 1,2 g sárga kristályos anyagot nyerünk, op.: 198—199 °C. 76. példa N-Eüi~N~3-[3-(fítmno-l, 2, 4-triazolo [4,3-b] piridcizir*-6-il]-fenil-propiommid 5,0 N-eíií-N-[3-(6-kiő;-3-pirid3zinil)-feni!]-propionamidot és 3,2 g vio-szemikarbazidot 200 ml ctanolban oldunk és 18 órán át visszafoiyaíás mellett melegítünk. A reakciókeverék feldolgozását és a termék kromatografálását a 70. példában leírtak szerint végezzük. À terméket diklórmentán-hexán-elegyből átkristályosítva 2,4 g sárga kristályos anyagot nyerünk, op.: 199—200°C. 77. példa N-Etil-N-[3-(3-metllamino-l, 2, 4-triazolo [4,3-b] piridazin-6-il)-ferai]-prop ionom id 5,0 N-etil-N-[3-(ó-klór-3-piridazinil)-fenil]-propioamidot és 3,8 g4-meti!-tio-szemikarbazidot200 ml etanolban oldunk és 18 órán át visszafoiyaíás mellett melegítünk. A reakciókeverélc feldolgozását és a tennék kromatorgrafálásáí & 70. példában leírtak szerint végezzük. A terméketaeeton-hexán elegyból átkrisiályosítva 0,5 g narnacssárga kristályos anyagot nyerünk, op.: 172 —173°C. 78. példa N-Etil-N‘[3-{3-eíilamino-l, 2, 4-triazolo [4,3-b]pindazin-6-il)-fenil] "propionamíd 5,5 g N-ctiS-N-[3-(6-klór-3-piridazinil)-fenil].propioamidet és 4,5 g 4-eíil-3-tic-szcmikarbazidot 200 ml ctanolban oldunk és 18 órán át visszaíolyatás mellet melegítünk. A rcakciókcvcrck feldolgozását és a termék kromatografálását a70. példában leírtak szerint végezzük. A terméket aeeton-hexán elegyböi átkristályosítva 0,8 g sárgás-narancs színű anyagot nyerünk, op.: 164— 16ő°C. « 79. példa N-Metil-N-[3-(3-metil-l, 2, 4-triazolo [4,3-b] piridnzin-6-il)-fenil]-acetamid 1,75 gN-[3-(ő-klór-3-p5ridszinil)-fenil]-N-metiíacetamidot 1,05 g aeetií-hidrazidot és 40 ml n-butanolt 18 órán át visszafoiyaíás mellett melegítünk. A kapott oldatot ezután vákuumban'betöményítjiik, a visszamaradó anyagot 30 ml tíikiór-metánban oldjuk és kromatografáljuk (vízmentes magnézlum-szilikát). A kívánt .termeket tartalmazó frakciókat egyesítjük, az oldószert elpárologtatjuk, antikom 2,25 g olajos, krémszínű szilárd anyagot nyerünk. Diklórmetán-hexán elegyböi való átrkistályosítás után. 1,25 g (66%) sárga kristályos anyagot nyerünk, op.; 188—190°C. Ismételt átrkisíályosítás után a termék op-ja 200—203°C. 2,0 g N-[3-(meíi!-l, 2, 4-triazolo [4,3-b] piridazir.-6-i!)-fcnil]-karbammsav-etil-észter 250 ml vízmentes dimetil-formamidban oldunk argonatmoszférában, hozzáadunk 0,35 g nátrium-hidridet (50% -os olajos szuszpenzió), majd 30 perces keverés után 0,72 ml propii-jodidot és a kapott keverékei további 2 napon át keverjük. Ezután 200 ml vízbe Öntjük, 200 ml nátrium-hidrogén-karbonát oldattal hígítjuk és diklór-meíánnai extraháljuk. Az extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk, A visszamaradó •anyagot sziiikagéien kromatografáljuk (diklór-metáo-meíanoi 97:3), a terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, az oldószert elpárologtatjuk és a visszamaradó szilárd anyagot dikiór-metán-hexán elegyból átkristályosítva 1,64 g szürkésfehér színű kristályos anyagot nyerünk, op.: 147—157°C. 80. példa N-Propil-N-[3-(3-meíil-l, 2, 4-triazolo [4. 3-b> pirídazin-6-il)-fenil]-karbaminsav-etil-észter 81. példa N- (1-Metil-eül)-N-[3-(3-meül-/, 2, 4-triazolo [4,3- b] piridazin-6-il) -fenil]-formamid 10,1 mi ecetsav-hangyasav-anhidridhez 50 ml diklór-metánt adagolunk, majd 1,86 g N-(l-meíU- ctii)-3-(3metil-l, 2. 4-triazolo [4,3-b] pirtdazin-6- il) anilint .és a kapott oldatot szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük, majd 100ml nátrium-hidrogéa-karbonát oldatba öntjük és dikiór-metánnal extraháijuk. Az extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert elpárologtatjuk és a visszamaradó anyagot diklórmetán-hexán elegyböi átkristályosítjuk.. Ily módon 2,15 g fehér kristályos anyagot nyerünk, op.: 153—155°C. 82 példa N Propil-N-[3-(3-meti!-l, 2, 4-triazolo [4,3-b]piridazin-6-ü}-jmií]-formar.üd 2,0 g N-[3-(3-meíil-l, 2,4-triazolo [4,3-b] piridazin-6-il)*fenilJ-formamid és 0,42 g nátrium-hidrid (50%-os olajos szuszpenzió) keverékét 200 ml dimetil-formamidban argonatmoszférában 1,5 órán át keverjük. Ezután 0,85 ml jód-propánt adagolunk hozzá és a keverést még í éjszakán át ■fc'ytaíjuk, majd 200 mi vízbe öntjük, 200 ml náhlum-karbonátoldattal hígítjuk és díklór-metá-mal extraháljuk. Az extraktumok magnéziumszuifáttai szárítjuk, az oldószert elpárologtatjuk és « maradékot kromatografáljuk (szilikagél, diklórmetán-metanoí 98:2). A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, az oldószert eltávolítjuk és a visszamaradó' szilárd anyagot diklórmetán-hexán elegyból átkrisiályosítva 0,95 fehér kristályos anyagot nyerünk, op.: 142—145 *C. 83. példa N-Metil-N-[3-(3-medl-3,. 2, 4-triazoio [4,3-b] pirid&zm-6-il)-fenil]-karbammsav-(2-meűl-propil)észter 1,2 g N-metii-3-(3-meíl!-l, 2, 4-triazolo [4,3-b] 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 16
