196208. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biciklusos pirazolidinon-származékok előállítására
1 196 208 2 izomer termékek elegyeinck széles változata keletkezik. A második eljárásváltozaí a biciklosos psrazoüdinon-származékok szintézisének két egymást követő lépéséből a második lépés. Az első lépésben valamely 1,3-dipolt (ilid) reagáltatunk egy 2-(alkilvagy aril-szulfonil)-l-(helyettesített vagy helyettesítetlen)-karboxi-etilén-résszeí. A második lépésben az (alkil- vagy aril)-szulfonsav elemeit eltávolítjuk a 2,3-dihidro-(„telített rendszer”)-biciklusos-pirazolidinon-gyűrűrendszerből egy nem-nukleofil bázissal és így a megfelelő 2,3-telítetlenrendszert kapjuk. A cikloaddíciós reakció második módszerét a 2) rcakcióvázlat mutatja be. A 2) reakcióvázlaton megadott vegyületckben és R4 jelentése az 1) reakcióvázlaton megadottakkal egyezik. R, és R2 jelentése ugyancsak egyezik az 1) reakcióvázlatnál megadottakal. Az S02Y” csoport alkil- vagy aril-szulfonil-csoportot képvisel. A 2. lépés szerinti reakció kivitelezésénél előnyösen megvédjiik az R3, R4 savas csoportokat. A 2) reakcióvázlat 1, lépésénél a cikloaddíciós reakció regiofajlagossága olyan, hogy a 3-(alkilvagy aril-szulfonil)-regioizomer keletkezik döntően termékként. így a második cikloaddíciós reakciómód arra használható, hogy olyan vcgyületeket állítsunk elő, amelyek helyettesített metilcsoporttal rendelkeznek R2-nél. Az oldószerek, hőmérséklet, reakcióidő és az adagolás rendje a 2) reakcióvázlat szerinti cikloaddíciós reakcióra hasonlóak az 1) reakcióvázlaton bemutatott cikloaddíciós reakció analógjaihoz. A reakció szokásos sztöchiometriája olyan, hogy 1:1 arányban alkalmazzuk az ilidet és az etilén-reagenst. Ebben az esetben is mód van azonban bármelyik reagensnek feleslegben való használatára. A 2. lépés eltávolító reakciójánál a 2) reakcióvázlat esetén az előnyös oldószer a diklór-metán. Az eltávolítást —78°C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten végezzük. Valamely nemnukleofil bázist, így 1,8-diazabiciklo [5.4,0]-undcc-7-én-t („DBU”) vagy 1,5-diazabiciklo [4.3.0] non-5-én-t („DBN”) használunk az (alkil- vagy aril)szulfmsav eltávolítására. A ncm-nuklcofil bázisból rendszerint felesleget használunk a „telített rendszerihez viszonyítva. A reakciók és a 2,3-dihidro-biciklo-pirazolidinon-vegyületek, amelyek a 2) reakcióvázlaton szerepelnek, a 728716. számú USA-beli találmányi bejelentésben is le vannak írva. A biciklusos pirazolidinon-vegyületek mikrobás hatása továbbnövelhető a molekulán lévő karboxicsoportot védő csoportok eltávolítása útján. Ilyen eltávolítási módszerek jó ismertek a cefalosporin-, penicillin- és a peptidkémiában. Az 1) és2) reakcióvázlatokon bemutatott cikloaddíciós reakciókhoz felhasználásra kerülő pirazolidium-ilid kiindulási anyagok a 3) reakcióvázlattal ábrázolt reakciósor szerint állíthatók elő. A 3) reakcióvázlaton szereplő vegyületek képleteiben R3 és R4 jelentése az (í) általános képletnél megadottakkal egyezik. A3) reakcióvázlaton az 1. reakció által képviselt ilid-kiinduiási anyagok szintézisének az első lépése abban áll, hogy a bcnzofenon-N2-(ß-k!0r-propionil)-hidrazont („hidrazon”) ciklizáijuk 3-oxo-l (difenil-metilén)-l,2-pirazolidiun-iíiddé („difeniiilid”). A ciklizálást nátrium-hidrid felhasználásával tetrahidrofuránban végezzük. A reakcióoldatot szobahőmérsékleten keverjük 18 óra hosszat, majd visszafolyatás közben 2 órán át. A hidrazon szintézisét é:> az 1) reakciőlépésre vonaktozó körülményeket E.C. Taylor és társai ismertetik a J. Am. Chcm. Soc. 1981, 103, 7743—7752. irodalmi helyen. A 3) reakcióvázlaton bemutatott 2) reakció lépés a difenil hidrolízisére vonatkozik, amely 3-oxo-l ,2-diazolklin-p-toluöl-szulfonátsót („diazolidin”) eredményez. A difenil-ilidet egy egyenértéknyi p-toluol-szulfonsav-monohidráttal hidrolizáljuk, diklórmctánban és a hidrolízis általában 2 óra alatt végbemegy, ha az elegyet szobahőmérsékleten keverjük. A reakciókörülményeket a 2) reakciőlépésre E.C. Taylor és társai írták le a fenti irodalmi helyen. A pirazolidinium-ilid kiindulási anyag szintézisének utolsó lépését a 3) reakciólépés szemlélteti a 3) reakcióvázlaton. Ennél a reakciónál ketont vagy aldehidet kondenzálunk valamely diazolidinne! és így pirazolidinium-ilidet kapunk. A diazolidint és a ketont vagy aldehidet mólegyenértéknyi mennyiségekben vagy az aldehidet, illetve a ketont feleslegben reagáltatjuk egymással, metanolban, etanolban vagy dimetil-formamidban. Egy vagy két perccel a két reagensnek az oldószerben való kombinálása után szilárd nátrium-hidrogénkarbonátot adunk feleslegben az elegyhez és a keletkező oldatot 1 vagy 2 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. Egy más változatban a keton ketálját kondenzáljuk a diazolidinnel, valamely sav jelenlétében. így például a diazolidin-regenst aceton-dimetil-acetáttal reagáltatjuk metanolban és utána az oldatot d-JO kámforszulfonsavval kezeljük. Az elegyet 1,5 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük cs így dimctil-ilidet kapunk (R3 és R4 egyaránt metilcsoport). Abban az esetben, ha R3 cs R4 egymástól különbözik, akkor — ahogy a szakterületen ismert — végtermékként E cs Z izomerek elegye keletkezik. E reakció során keletkező pirazolidiniurn-ilidtcrinékek gyakran további tisztítás nélkül felhasználhatók. Az 1) és 2) reakcióvázlaton bemutatott eljárásváltozatoknál alkalmazásra kerülő acetilén- és etilén- kiindulási anyagok a szakterületen ismert módszerekké! állíthatók elő. Egyes acetilén- cs etilén-kiindulási anyagok szintézisét a példákkal kapcsolatban ismertetjük. A 3) reakcióvázlaton bemutatott módszereket az 1—7. előállításmódoknál írjuk le. Az (I) általános képietű vegyületek gátolják egyes patogén organizmusok fejlődését, ahogy ezt szabványos agarlemezes diffúziós vizsgálatok mutatják. Az I. áblázat olyan kísérletek eredményeit mutatja be, amelyeket a későbbiekben felsorolásra kerülő vegyületekkel végeztünk. A mikrobaeilencs hatást úgy állapítottuk meg, hogy mértük a vizsgált zóna méretét (átmérőjét mm-ben), amelybe i a mikroorganizmus fejlődését gátolta a vizsgált vegyidet. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
