196204. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heteroaril-oxi-béta-karbolin származékok és ezen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 196 204 2 Ionosén a központi idegrendszerre Itatnak, és ezáltal az embergyógyászatban pszieholármakonokként használhatók. A találmány szerinti vcgyülcteknek különösen anxiolitikus (szorongás oldó) és antikonvulzív (görcsgátló) hatásuk van. Az anxiolitikus hatást a Boissierés munkatársai által leírt [Eur. J. Pharmacol. 4, 145—150 (1968)], négy részre osztott aljú ketrecekben tartott állatokon végzett vizsgálattal határozzuk meg. Az alábbi táblázatban megadjuk azt a legkisebb szükséges dózist, amely az áramütésnek kitett egerek lokomotoros (helyváltoztatási) aktivitását intrapcritoncális adagolás után megnöveli. Az (I) általános képletű vegyületeket különösen félelemérzetek, depressziós állapotok, epilepszia, alvási zavarok, valamint az altatás során fellépő görcsös állapotok és izom-elernyedés kezelésére használhatjuk. Ezenkívül, a találmány szerinti vegyieteknek az emlékezőképességet javító hatásuk is van. A találmány szerinti vegyietekből a gyógyszerkészítésben szokásos, önmagában ismert módszerekkel gyógyászati készítményeket, például orálisan (szájon át) vagy parentcrálisan (a gyomor- és bélrendszer megkerülésével) adagolható gyógyászati készítményeket állíthatunk elő. A gyógyászati készítmények előállításához használt segédanyagok olyan, gyógyászatiig elfogadható, entyrálisan (a gyomor- és bélrendszeren át) vagy parentefálisan adagolható, szerves vagy szervetlen viyótytyagok lehetnek, amelyek a jelen találmány szerinti vegyületckkel szemben semlegesek. Ilyen vivőanyagok például a víz, só-oldatok, alkoholok, polietilén-glikolok, polihidroxi-etoxilezett ricinusolaj, zselatin, laktóz, amilóz, roagnézuim-szicarát, talkum, kovasav, zsírsav-mono- cs digiieeridek, pcntacritrit-zsírsav-csztcrck, hidroxi-metil-cellulóz és a polivinil-pirrolidon. A gyógyászati készítményeket sterilizálhatjuk, és/vagy adhatunk hozzájuk további segédanyagokat, például csúsztatószereket, konzerválószereket, slabilizálószereket, nedvesítőszereket, emulgcálószerekct, puffcr-anya'gokat és színezékeket is. Parcnterális adagolásra különösen az injekciós oldatok vagy szuszpenziók alkalmasak, különösen a hatóanyagok polihidroxi-etoxilezctt ricinusolajjal készült vizes oldatai. Orális adagolásra különösen a tabletták, drazsék és kapszulák alkalmasak, amelyek vivőanyagként talkumot és/vagy szénhidrogéneket tartalmaznak, továbbá kötőanyagokat, például laktózt, kukorica- vagy burgonya-keményítőt. A gyógyászati készítmény lehet cseppfolyós halmazállapotú is, például szirup, amelyhez adott esetben édesítőszert is adhatunk. A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó készítmények dózisegysége 0,05 mg és 100 mg közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmaz, valamely, gyógyászatilag elfogadható vivőanyag kísérletében. A találmány szerinti vegyületek napi dózisa 0,1 mg cs 300 mg között, és előnyösen 1 mg és 30 mg között van. A találmány szerinti vegyületeket önmagában ismert módszerrckkel állítjuk elő. Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a) valamely (II) általános képletű. ahol R1 jelentése az (1) általános képletre megadott, indol-származékot egy sav jelenlétében egy (KI) általános képletű. ahol X jelentése —C OOR! általános képletű csoport, ahol R'jelentése I —4 szénatomos alkilcsoport, vagy (a) általános képletű, ahol R" jelentése a lenti, oxadiazolilcsoport, azabutadién-származékkal reagáltatunk, vagy b) valamely (IV) általános képletű, ahol X és R- jelentése a fenti, (1-karbolin-származékot egy Haíogén-R1 általános képletű, ahol R1 jelentése a lenti, vcgyülcttel étcrcsítünk, majd kívánt esetben valamely, a fenti a) vagy b) eljárással előállított, az R1 helyen halogénatommal helyettesített piridil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyiiletből a haiogénatomot eltávolítjuk, vagy az X helyén — C'OÖR1 általános képletéi (ahol R1 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport) csoportot tartalmazó (1) általános képletű vcgyülctct átészterezünk vagy hidrolizálunk, és az így kapott, R’ helyén hidrogénatomot tartalmazó vcgyülctct kívánt esetben egy R'1—CNH, ( = NOH) íltalános képletű, ahol R" jelentése a fenti, amidoximmal reagál tatjuk, és így olyan (1) általános képletű vcgyülctct álljunk elő, ahol X jelentése (a) általános képletű csoport, ahol R'1 jelentése a fenti. Az a) cljárásváltozaf egyik előnyös kivitelezési módja szerint a (II) általános képletű indol-szárrnazckol sav jelenléteben, 5U°Ccs 200°C közötti hőmérsékleten reagáitaíjuk a?;jzadiénnel. A reakciót például úgy hajtjuk végre, nogy az indol-származekot és a (II) általános képfctű azabutadiént ' alamely alifás karbonsavban, njint például hangyasavban, ccetsavban, propionsavban vagy trilhior-ecctsavban. vagy pedig valamely szervetlen savban mint rcakció|j.özcgberi, jpint például fosz! írsavban, polifos/.fprsavban vagy más, hasonló savban, melegítjük. Az efegyhc^í hozzáadhatunk semclcges szerves oldószereket, faint például tolut It. ctil-acctátot, diJxánt.'dieipfoxi-etánt, aceto- i itrilt, diklór-mctánt vagy valamely más, hasonló ( Idószert. Elvégezhetjük azonban ezt a reakciót valamely a fentiekben megnevezett semleges oldószerben, egy ásványi sav. például kénsav, sósav, pcrklórsav vagy más, hasonló sav katalitikus mennyiségének jelenlétében is. az átalakulás általánban 2 - 10 óra játszódik le. J ; A találmány szerinti b) cíjáVásváitozat egyik előnyös kivitelezési ,t)uklszçrc szerint a (IV) általános képletű jí-karbolin-származckot úgy éteresíth etjük, hogy az éteresíteni kívánt (i-k árból in-származékot egy poláros oldószerben, mint például d mclil-szulíoxidban. dimetil-formamidban, aceí; nitrilben vagy etanolban. egy bázis jelenlétében, legfeljebb az oldószer Ión-pontján mint rcakcióhőivérsékletcn egy reakeióképcs heteroaromás vegyidénél reagáitaíjuk. Reakcióképes heteroaron ás vegyületek különösen a halogcnidek. mint p -Idául a kloridok, bromidok ésjodidok, továbbá a mczilátok'cs tozilátok. i-: 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
