196204. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heteroaril-oxi-béta-karbolin származékok és ezen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
Bázisként az alkálifémek vegyületci, például a nátrium-hidroxid, kálium-hidroxitl, nátrium-karbonát és a kálium-karbonát jöhet számításba, adott esetben valamely fázis transzfer katalizátor, mint például valamely korona-cter vagy Aiiquat 336 jelzésű kvaterner só jelenlétében. A reakciót célszerűen semleges gáz atmoszférában, például nitrogén vagy argon atmoszférában végezzük. Egy halogénatom katalitikus kihasítósál például 10%-os csonlszcncs palládiummal végezhetjük, valamely sz.erves bázis, mint például trictil-amin jelenlétében, alkoholban mint oldószerben. Az átészteresítés elkerülése céljából e reakcióhoz célszerűen az észtercsoportnak megfelelő alkoholt használjuk oldószerként. Ha valamely (I) általános képletű vegyületet átészteresíteni kívánunk, akkor e vegyületet reagáltathatjuk például a megfelelő alkohollal vagy a megfelelő alkálifém-alkoholáttal, adott esetben a vízmentes alkoholhoz katalizátorként titán-tetraizopropilátot adhatunk. Az átészteresítési reakciót általában 60—120°C hőmérsékleten végezzük, és a reakció körülbelül 2—6 óra alatt játszódik le. A tercier-butil-észter-csoportot például úgy vihetjük be a molekulába, hogy a szabad karbonsavat tercicr-butoxi-bisz-(dimetil-amino)-metánnal ragáltatjuk. E reakciót általában semleges gáz, például argon vagy nitrogén atmoszférában, a levegő nedvességének kizárása mellett, magas hőmérsékleten végezzük. Egy észtercsoportot savas vagy lúgos körülmények között hidrolizálhatunk, a hidrolízist előnyösen lúgos körülmények között végezzük, mégpedig oly módon, hogy az észtert egy protikus (protontartalmú) oldószerben, mint például metanolban, etanolban vagy etilén-glikolban, legfeljebb a reakcióelegy forrpontján egy híg vizes alkáüfém-hidroxiddal megelítjük. A karbonsav-amidokat például úgy lehet előállítani, hogy a karbonsavakból karbonü-diimidazollal vagy tionil-diimidazollal köztitermékként előállított, megfelelő imidazolidokat aminokkal ragáltatjuk. A reakció szobahőmérsékleten, dipoláris, aprotikus oldószerekben, például dimetil-formamidban dimetil-acetamidban vagy más, hasonló oldószerben végezhető. Az 1, 2, 4-oxadiazol-5-il-csoport bevitele céljából a ß-karbolin-karbonsavat valamely semleges, 100 °C fölötti forrpontú, és a reagensekkel szemben semleges oldószerben, a reakcióelegy forrpontján kondenzáljuk, például egy R2-C(-NOH) NH2 általános képletű amidoximmal. E kondenzációs reakcióhoz használható, alkalmas oldószerek például a toluol és a dimetii-formamid. A szabad ß-karbonil-3-karbonsavat a kondenzációs reakció előtt célszerűen alkalmas módon aktiváljuk. E célból a szabad savat például vegyes anhidriddé, aktivált észterré vagy savkloriddá, alakíthatjuk. Jól bevált az az aktiválási módszer, amelynek során a szabad savat imidazol és tíonil-klorid alkalmazásával, vagy pedig karbonil-diimidazol alkalmazásával, egy aprotikus oldószerben, mint például dioxánban, tetrahidro-furánban, dimetilformamidban vagy N-metil-pirrolidonban, 0°C és 50°C közötti hőmérsékleten, és előnyösen szobahőmérsékleten imidazoliddá alakítjuk. 4. 2 \z 1,2,4-oxadiazol-3-il-P-karbolin-származékoka: például a ß-karbolin-3-karbonsavakböl állíthatjuk elő, mégpedig oly módon, hogy a szokásos, önmagában ismert módsszerrel előállított savamidot valamely vízkihasító szerrel, mint például trn'enil-foszfinnal és brómmal trietil-amin jelenlétében a megfelelő nitrillé alakítjuk. Ezután a nitrilt hidroxil-aminnal a kívánt ß-karbolin-3-karboxamidoximmá alakíthatjuk. Az így kapott ß-karbolin 3-karboxamidoximot szobahőmérsékleten egy (R’CO)20 általános képletű savanhidriddel elegyítjük, majd a reakcióelegyet az elegy forrpontján tartjuk. A reakció körülbelül 7 óra alatt játszódik le, a terméket a szokásos, önmagában ismert módszerekkel különítjük el. A kiindulási anyagok előállítására szolgáló eljárás ismert, vagy e kiindulási anyagokat önmagában isrr.ert módszerekkel állíthatjuk elő. A találmány szerinti eljárást a továbbiakban példákkal szemléltetjük. 1. példa 5 (2-Piraziniloxi)-§-karbolm-3-karbonsav-eti7- -észter 2 ml ecetsav és 0,3 ml trifluor-ecetsav elegyéhez jeges hűtés közben hozzáadunk 260 mg 1,4-bisz(dimetil-amino)-2-azabutadién-3-karbonsav~etil-és. tcrt, és az elegyet 10 percig keverjük. Utána hozzáadunk 211 mg 4-(2-piraziníloxi)-indoIt, és a reakcióelegyet 24 órán át nitrogén atmoszférában, szobahőmérsékleten, majd ezután 2 órán át forralva (150—160 °C hőmérsékletű fürdőben) keverjük Lehűtés után az elegyete káiium-karbonátold itra öntjük, a kivált kristályos anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk és ctanolból átkristályosítjuk. Ily módon 190 mg (hozam: 56%) terméket kapuik, op.: 264—266 °C (etanolbol kristályosítva). A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő 2,66 g 4-hidroxi*indol 60 ml dimetil-szulfoxidda! készült oldatához hozzáadunk 1,4 g porított káliun-hidroxidot, és az elegyet 1 órán át nitrogén atmoszférában, szobahőmérsékleten keverjük. Ezr tán hozzáadunk 2,5 g 2-klór-pirazint, és az elegyet 2 órán át 100°C hőmérsékleten tartjuk. Utána lehűtjük, vízre öntjük és etil-acetáttal kirázzuk. A szerves részről az oldószert ledesztilláljuk, és c maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. Ily módon 2,95 g (hozam: 70%) 4-(2-pirazinilcxi)-indolt kapunk, op.: 192—193 °C. 2. példa 5-'5-Nitro-2-piridiloxi)-$-karbonil-3-karbonsav--etil-észter A cím szerinti vegyületet 4-(5-nitro-2-piridiloxi)-indo!ból kiindulva, és az 1. példában leírttal analóg módon eljárva állítjuk elő. O.: 298—300°C. A kiindulási anyagot 4-hidroxi-indolból és 2- -klc r-5-nitro-piridinból kiindulva, és az 1. példában leírtakkal analóg módon eljárva állítjuk elő, Op :169-170°C. 96 204 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
