196203. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 12-amino-piradazino [4',5':3,4] pirrolo-izokinolinok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 196 203 2 3. példa 3.4- Dihidro-6,7-dimetoxi-l2-(dimctil-amino)-piridazino [4', 5':3,4]pirrolo [2,1-a] izokinolinhidroklorid 5 g 3,4-dihidro-6,7-dimetoxi-12-(meti!-tio)-piridazino [4,', 5':3,4] pirrolo [2,1-a] izokinolint 100 ml dimetii-formamidban 15 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forralunk. A reakció befejeződése utón a rcakcióclcgyct bepároljuk, a bepárlási maradékot diklór-mctánban szuszpendáijuk és leszívatjuk. A szűredéket forró metanolban oldjuk, majd a szabad bázist sósavas etanpllal hidrokloriddá alakítva kiválik a termék. így 3,6 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 72%). Olvadáspontja: 264°C. A 3. példával analóg módon állítjuk elő: 3,4-dihidro-6,7-dimetoxi-12-amino-piridazino [4', 5': 3,4] pirrolo 10 [2,1-a] izokinolin-hidrokloridot, a 3.4- dihidro-ó,7~dimetoxi-12-(metil-tio)-piridazino [4', 5':3,4] pirrolo [2,1-a] izokinolinnak formamiddal való reakciójával, Olvadáspontja: 271 °C; 3.4- dihidro-6,7-dimctoxi-12-(mctil-amino)-piridazino ]4', 5':3,4] pirrolo [2,1-a] izökinolin-hidrokloridot, a3,4-dihidro-6,7-dimctoxi-12-(mctil-tio)-piridazino [4', 5':3,4] pirrolo [2,1-a] izokinolinnak mctil-formamiddal való reakciójával, Olvadáspontja: 260 —265 °C. 4. példa 3,4-Dihldro-6,7-dimetoxi-12-(dimetil-amino)piridazino [4', 5':3,4] pirrolo [2,1-a] izokinolinhidroklorid 5 g 3,4-dihidro-6,7-dimetoxi-12-(metil-tio)-piridazino [4', 5':3,4] pirrolo [2,1-a] izokinolint cs 20 ml dimctil-amint 50 ml dimetil-acetamidban 10 óra hosszat hevítünk auíoklávban, 120°C-on. A reakció befejeződése után a reakcióelegyből az oldószert vákuumban lehajtjuk, és a bepárlási maradékot kromatográfiásan tisztítjuk (töltet: Kiesclgel, eluálószer: dikíór-metán (metanol = 100:10). A szabad bázisból hidroklorídot készítünk, és metanolból kristályosítva 3,1 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 63%). Olvadáspontja: 264°C. Az így leírt módon állítjuk elő a következő vegyületeket: 3.4- dihidro-6,7-dímetoxi-12-(metií-amino)-piridazino[4', 5' :3,4] pirrolo [2,1-a] izokinolin-hidroklorid, kitermelés: 3,2 g (67%), olvadáspontja: 260—265 °C, 3.4- dihidro-6,7-dimetoxi-12-(ctil-amino)-piridazino [4', 5':3,4] pirrolo [2,1-a] izokinolin-hidroklorid, kitermelés: 3,1 g(63%), olvadáspontja: 273 °C; 3.4- dihidro-6,7-dimetoxi-12-(dietil-amino-piridazino [4', 5':3.4] pirrolo [2,1-a] izokinolin-liidroklorid, kitermelés: 3,4 g (67%), olvadáspont: 276°C; 3.4- dihidro-6.7-dimetoxi-12-ciklopropil-amino-piridazino [4', 5':3,4] pirrolo [2,1-a] izokinolin-hidroklorid, kitermelés: 2,4 g (46%), olvadáspontja: 258 °C. 5. példa 3.4- Dihidro-6,7-dimetoxi-12-morfolino-piridazino [4', 5':3,4]pirrolo [2,1-a] izokinolin-hidroklorid 5 g3,4-dihidro-6,7-dimctoxi-12-metil-tio-piridazino [4', 5':3,4] pirrolo [2,1-a] izokinolint és20 ml morfolint 100 ml dimetil-acetamidban 1,5 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forralunk. A reakció befejeződése után a rcakcióelegyct vákuumban bcpároljuk, a bepárlási maradékot diklór-mctánban cldörzsöljük, majd leszívatjuk. A terméket diklór-mctán/metano! clcgybcn oldjuk, majd az oldathoz sósavas ctanolt adva 3,5 g cím szerinti vegyület kristályosodik ki. Kitermelés: 63% olvadáspontja: 267 °C. A fent leírt módszerrel analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket: 3.4- dihidro-6,7-dimctoxi-12-(izopropil-amino)-piridazino [4', 5':3,4] pirrolo [2,1-a] izokinolin-hidroklorid, kitermelés: 3,0 g (57%), olvadáspontja: 238 °C; 3.4- dillidro-6,7-dimctoxi-12-(butil-amino)-piridazino [4',5':3,4] pirrolo [2,1-a] izokinolin-hidroklorid, kitermelés: 4,2 g(7$%), olvadáspontja: 257 °C; 3.4- dilüdro-6,7-dimctoxi-12-(N,N-dimetil-hidrazino)-piridazino [4', 5':3,4] pirrolo [2.1-a] izokinolin-hidroklorid, kitermelés: 4,5 g (87%), olvadáspontja: 256—257 °C; 3.4- dihidro-6,7-dimctoxi-12-[(2-metoxi-etil)-amino]-piridazino [4', 5':3,4] pirrolo [2,1-a] izokinolin-hidroklorid, kitermelés: 3,6 g (67%), olvadáspontja: 252 °C; 3.4- dihidro-6,7-dimetoxi-12-[2-(3,4-dimetoxi-fcnil)-etil-amino]-piridazino [4', 5':3,4] pirrolo [2,1-a] izokinolin-hidroklorid, kitermelés: 5,5 g (78%), olvadáspontja: 257 °C; 3.4- dihidro-6,7-dimctoxi-12-(3-pirazolil-amino)piridazino [4', 5':3,4] pirrolo [2,1-a] izokinolinhidroklorid, kitermelés: 4,1 g (68%), olvadáspontja: 298—299 °C; 3.4- dihidro-6,7-dimctoxi-12-(ciklopentil-amino)piridazino [4', 5':3.4] pirrolo [2,1-a] izokinolinhidroklorid, kitermelés: 3,1 g (56%), olvadáspontja: 265 °C; 3.4- dihidro-6,7-dimctoxi-12-(ciklohcxil-metilamino)-piridazino [4', 5':3,4] pirrolo [2,1-a] izokinclin-hidroklorid, kitermelés: 5,2 g (87%), olvadáspontja: 262 °C; 3.4- dihidro-6,7-dimetoxi-12-(propargil-amino)-piridazino [4', 5':3,4] pirrolo [2,1-a] izokinolin-hidroklorid, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
