196203. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 12-amino-piradazino [4',5':3,4] pirrolo-izokinolinok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 196 203 2 kísérletekben. Ezek a vegyületek erősen kötődnek a muszkarinrcceptorokhoz, mint ezt a következő kísérlet mutatta. A patkányagy különböző területeiből készített homogcnizátumottricium-N-mctilszkopolaminna! inkubáltuk, majd a vizsgálandó vcgyiilctckct az inktibátumhoz adva a vizsgálandó vegyületek kiszorították a radioligandumot. A kiszorítás megadja a vizsgálandó vegyülcteknck a muszkarinreceptorokhoz való affinitásának a mértékét [M. Watson és társai Live Science, 32. kötet, 3001—3011 oldal (1983); R. Hammer és társai Nature, 283. kötet 90-92 oldal (1980)]. A tengcrimaiac izolált szívpitvarán végzett cardiotonicus vizsgálat az (Ï) általános képletű vegyületeket jó hatásúnak mutatta. Ehhez a kísérlethez spontán működő, izolált szívpitvarokat használtunk; a mért pozitív inotróp hatás az összehúzódási képesség befolyásolásának a mértéket adja. EC^nel jelöljük azt a hatóanyag-mennyiséget mg/tcstsúly kg-ban megadva, ami az összehúzódási képesség 50%-os növekedését okozza (R. ReichI, W. Trauncckcr, A. Engelhardt: Proceedings of the 12th meeting of the European Society for thc study of Drug Toxicity. Uppsala, 1970. június; Exccrpta Mcdica Int. Congr. Series 220 — izolált szívpitvar). Ezeknek a tulajdonságaiknak az alapján az (I) általános képletú vegyületek, illetve savaddíciós sóik alkalmas hatóanyagok a szívelégtelenség és a cerebrális anyagcserezavarok elleni gyógyszerkészítményekben. Az új vcgyülctckct enterálisan és parenterálisan is adagolhatjuk. Orális alkalmazásnál a dózis 5—500, előnyösen 20—250 mg hatóanyag; i. v. alkalmazás esetén pedig 0,5—150, előnyösen 5—50 mg hatóanyag. Megfelelő alkalmazási formák például a tabletták, kapszulák, kúpok, oldatok, szirupok, emulziók, aerosolok vagy a diszpergálható porok. Megfelelő tablettákat nyerhetünk például a hatóanyagnak vagy a hatóanyagoknak ismert segédanyagokkal, például közömbös bígítószerekkel, így kalcium-karbonáttal, kalcium-foszfáttal vagy tejcukorral, szétesést elősegítő anyagokkal, így kukoricakeményítővel vagy alginsavval, kötőanyagokkal, így keményítővel vagy zselatinnal, csúsztatószerckkcl, így magnézium-sztcaráttal vagy talkummal, és/vagy a dcpoí-haíás elérésére szolgáló szerekkel, így karboxi-polimetilcnnel, karboxi-mctil cellulózzal, cellulóz-aceíát-ftaláttal vagy polivinilacetáttal való összekeverésével. A tabletták több rétegűek is lehetnek. Megfelelő módon állíthatjuk elő a drazsékat, a tablettákkal analóg módon előállított drazsémagoknak a drazsébevonatokban szokásos anyagokkal, például kollidonnal, sellakkal, arab mézgával, talkummal, titán-dioxiddal vagy cukorra! való bevonásával. A depot-hatás elérése vagy az inkompatibilitás elkerülésére a drazsérnagok is több rétegűek lehetnek. A depot hatás elérése céljából maguk a drazsébevonatok is több rétegből állhatnak, amihez fent, a tablettáknál említett segédanyagokat használhatjuk fel. A találmány szerinti hatóanyagokat, illetve hatóanyagkombinációkat tartalmazó szirupok még édesítőszert, így szacharint, cikiamátot, glicerint vagy cukrot, valamint ízjavító szereket, például aromaanyagokat, így vanilint vagy narancscxtraktot is tartalmazhatnak. Ezenkívül tartalmazhatnak meg szuszpenziós segédanyagokat vagy sűrítőszereket, így nátrium-karboxi-mctil-cellulózt, nedvesítőszerckct, például a zsíralkoholoknak etilánoxiddal képzett kondenzációs termékét vagy konzerváSószereket, így p-hidroxi-benzoátokat. Injekciós oldatokat a szokásos módon állítunk elő, például konzerválószerek, így p-hidroxi-benzoátok vagy stabilizátorok, így az etilén-diamintctraccctsav alkálifém sóinak hozzáadásával, és a kész oldatot injekciós üvegekbe vagy ampullákba töltjük. Az egy vagy több hatóanyagot, illetve hatóanyagkombinációt tartalmazó kapszulákat például úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagokat közömbös hordozóanyagokkal, így tejcukorral vagy szorbittal elkeverjük és zselatinkapszulákba töltjük. Megfelelő kúpokat állíthatunk elő például a hatóanyagoknak az erre a célra alkalmas hordozóanyagokkal, így közömbös zsírokkal vagy poüetilénglikollal valamint ezek származékaival való clkcverésévcl. Példák a végtermékek előállítására: I. példa 3,4- Dihidro-6,7-dimctoxi-i2-(N, N-dimetil-ammoeül-amino)-piridazino [45‘:3,4] pirrolo [2,1 -a] izokinolin-hidroklorid 8 g 3,4-dihidro-6,7-dimetoxi-12-(metil-tio)-piridazino [4\ 5':3,4] pirrolo [2,1-a] izokinolint és 15 ml N,N-dimetil-amino-etil-amint 100 ml dimetilacetanúdban 2 óra hosszat, visszafolyató hútó alatt forralunk. Szobahőmérsékletre való lehűlés után a narancssárga színű oldatot vákuumban bepároljuk, az olajos maradékot diklőr-metánnal fclvcszszük, vízzel extraháljuk, és vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk. Az oldószer lehajiása után a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (töltet: alumínium-oxid neutral, Fa. Wölm, aktivitásfokozat: III., cluálószer: diklór-metán (metanol = 100:8). A terméket etanolban oldjuk, majd sósavas ctanol hozzáadása után kiválik 6,6 g csm szerinti vegyidet (kitermelés: 73%). Olvadáspontja: 271—272 °C. 2. példa 3,4-Dihidro-6,7-dimetoxi-12-hidrazmo-pirídazino [4‘, 5‘:3,4] pirrolo [2,1-a] izokinolin 5 g 3,4-dihidro-6,7-dimetoxi-12-(metil-tio)-piridazino [4', 5':3,4] pirrolo [2,1-a] izokinolin és 10 ml hidrazin-hidrátot 200 ml etanolban 2 óra hoszszat visszafolyató hűtő alatt forralunk. A reakció befejeződés- után a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a bepáriási maradékot vízzel elkeverjük, leszívatjuk, és a szűredéket etanol/éter clegyből átkristályosítjuk. így 3,4 g súlyú cím szerinti vegyületet kapunk (kitermelés: 71%). Olvadáspontja: 254—257 °C. 5 T0 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
