196202. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(4-[2,3-d]-pirimidin-6-il)-alkil-benzoil-L-glutaminsav származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

196 202

2

Ha 4-etoxi-karbonil-benzaidehid helyett reagensként 4-alkoxi-karbonil-acetofenont vagy 4-alkoxi-karbonil-propiofenont alkalmazunk, akkor a megfelelő 3-ciano-2-(4-nitro-fenil-tio)-5-[2-(4-alkoxi-karbonil-fcnil)-prop-l-enil]-piridint, illetve

3- ciano-2-(4-nitro-fenil-tio)-5-|2-(4-a!koxi-karbonil-fenil)-but-l-enil]-piridint a következőképpen állíthatjuk elő.

18,89 g [3-ciano-2-(4-nitro-fenil-tio)-5-piridinilmctil]-tri-(n-butíl)-foszfonium-bromid 150 m) vízmentes metilén-kloriddal készült oldatához kis részletekben 5,36 ml l,-diazabiciklo[5, 4, 0] undec-5-ént adagolunk. A reakcióeleggyel 15 percen át nitrogén atmoszférában keverjük, majd 7,53 g

4- (terc-butoxi-karbonil)-acetofenont (vagy másnéven terc-butil-[4-acetiI-benzoát]-ot) adunk hozzá. Az elegyet 72 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, ezután szobahőmérsékletre hűtjük és telített vizes nátrium-klorid-oldattal extraháljuk. Az extraktumot izzított nátrium-szulfáttal vízmentesítjük, majd szilika gél adszorbensen flash-kromatografáljuk (cluens: metilén-klorid). Az eluátumot csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot éterrel alaposan elkeverjük. A kapott szilárd anyagot leszűrjük. 5,64 g (35%) transz-3-ciano-2-f(4-nitro-fcnil-tio)]-5-[2-(4-tcrcbutoxi-karbonil-fcni!)-prop-l-cnil]-piridint kapunk halványsárga színű, szilárd termék formájában.

Op.: 180-181,5°C (benzol-éter).

•FI-NMR (CDCIj. 250 MHz) ö: 1,61 (s, 9H),

2,29 (d, 3H), J = 1,23 Hz), 6,70 (sz, s, 1H), 7,52 (d, 1H), J= 8,62 Hz), 7,74 (d, IFI, J = 8,84 HZ), 7,92 (d, IFI, J = 2,09 Hz), 8,00 (d, 1H, J - 8,62 Hz), 8,27 (d, 1H, J = 8,84 Fiz), 8,53 (d, 1H, J = 2,09 Hz).

IR (KBr): 3060, 2970, 2220, 1695, 1595, 1515, 1425, 1380, 1365, 1340, 1290, 1160, 1110, 1010 és 840 cm-1.

Elemanalízis a C* Hr, N3 0< S összegképlet alapján:

számított: C 65,94%, H4,90%, N8,87%,

S 6 77% •

talált: C 66,88%, H4,64%, N8,51%,

S 6,77%.

A termék elkülönítésénél kapott szúrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot éterrel eldörzsöljük, majd szűrjük és éterrel mossuk. 2,QB g (13%) cisz-3-ciano-2-(4-nitro-feniI-tio)-5-f2-(4~ terc-butoxi-karbonil-fenil)-prop-l-enil]-piridint kapunk halványsárga színű, szilárd anyag formájában.

Op.: 126—127°C (ctil-acctát — hexán).

•H-NMR (CDClj, 250 MHz) ö: 1,60 (s, 9II),

2,25 (d,3H, J = 1,41 Hz), 6,39 (sz,s), 7,!8(d, 1H, J = 8,28 Hz), 7,41 (d, 1H, J « 2,22 Hz), 7.63 (d, 1H, J = 8,91 Hz), 7,95 (d, 1H), J « 8,28 Hz), 8,09 (d, IFI, J = 2,22 Fiz), 8,23 (d. 1H, J « 8,91 Fiz),

IR (KBr): 3110, 2970, 2225, 1720, 1520, 1345, 1165,1105,920és840cm-*.

Elemanalízis a C^H^Nj 0„S összegképlet

alapján:

számított: C 65,94%, H4,90%, N 8,87%,

S 6,77%;

talált: C 65,92% H4,81%, N8,62%,

S 6,56%.

Az előbbiekben használt 4-(terc-butoxi-karbonil)-acctofcnont a következőképpen állítottuk elő:

1,64 g 4-acetil-bcnzoesavat 30 ml vízmentes benzolban szuszpendálunk es a szuszpenzióhoz 3 ml frissen desztillált tionil-kloridot adunk. A reakciókcvcrékct 5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 5 ml vízmentes metilénkloridban oldjuk, majd hozzáadjuk 1,11 g vízmentes tcrc-butanol és 1,42 g vízmentes piridin clegyét. A rcakcióclcgyct 15 órán át nitrogén atmoszférában keverjük, majd mctiicn-kloriddal hígítjuk és vízzel extraháljuk. A szerves fázist izzított nátrium-szulfáttal vízmentesítjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografá!j.uk (adszorbens: szilika gél; clucns: 20% ctil-acctátot tartalmazó hexán). A főfrakcióbói

2,01 g (91%) 4-)terc-butoxi-karbonil)-acetofenont izoláltunk fehér színű, szilárd anyagformájában.

Op. ; 56,5—57,5 °C

‘H-NMR (CDClj, 80 MHz) 6: 1,61 (s, 9H), 2,63 (s, 311), 7,95 (d,2H,J = 9,0 Hz),8,09(0.211, J = 9,0 Hz),

IR (KBr): 2980, 2930, 1720, 1680, 1400, 1365, 1295,1250,1165,1100, 845,760 és 690 cm-1.

Egy másik mód a 4-(tcrc-butoxi-karbonil)-acetofcnpn izolálására a csökkentett nyomáson történő dcsztilláció (Fp.: 90— 100°C/0,1 mm).

A fentiekkel analóg módon állíthatjuk elő a

3-ciano-2-(4-nitro-fcnii-tio)-5-(2-(4-terc-butoxikarbonil-fcnil)-but-l-cnil]-piridint 4-(terc-butoxikarhonil)-propiofenonból kiindulva.

3. példa

2-A>nÍM-3-ciano-5-[2-(4-etoxi-karbonil-fenil)-etenil]-piridin

2,00 g (4,64 mmol) 3-ciano-2-(4-nitro-fenil-tio)-5-[2-(4-ctoxi-karbonil-fcni!)-etcnil]-piridin, 1,553 g (6,95 mmol) réz(II)bromid és 50 ml folyékony ammónia felhasználásával készült szuszpenziót nyomás alá helyezett csőben 13 napon át szobahómérsékelten keverünk. Ezután az ammóniát lepároljujc és a sötétszínű maradékot magnézium-szilikát adszorbensen kromatografáljuk (eluens: metilén-klorid). Az eluátumot csökkentett nyomáson bepárolj uk, majd a maradékot szilika gélen kromatografáljuk. A rcagálatlan kiindulási anyagot benzollal, a cím vegyülctet pedig etil-acetáítal eluáljuk. A terméket — amelyet 2-amino-3-ciano-5-(4- ctoxi-karbonil-stiril)-piridinnek is nevezh Jnk — az ctil-acctát ledesztillálása után nyerjük ki világossága színű, szilárd anyag formájában (0,87 g, 64%).

Op.: 135 —141,5 UC

•H-NMR (MejSO-d*) Ô: 1,39 (t, 3H, J = 6,3, Hz), 4,38 (q. 2H, J = 6,3 Hz), 6,67 (m, 2H), 7,10 (sz, 2H), 7,45 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,71 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 7,97 (d, 2H, J = 9 Hz), 8,11 (d, 1H, J « 3,6 Hz).

5

10

15

20

25

30

35

*

40

45

50

55

60

65

6