196202. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(4-[2,3-d]-pirimidin-6-il)-alkil-benzoil-L-glutaminsav származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

196 202

2

IR (KBr): 3155, 2218, 1715, 1650-1645, 1593, 1491,1277 és 1100 cm-'.

Elemanalízis a C17H1SH302 összegképlet alapján.

számított: C 69,61%, H5,16%, N 14,33%; talált: C 69,37%, H 5,25%, N 14,22%.

A fenti reakciót kiindulási anyagként 3-ciano-2- (4-nitro-fcnil-tio)- 5 -[2-(tere-buíoxi-karboni!-fcnil)-ctenil]-piridmt alkalmazva is lefolytathatjuk. Termékként 2-amino-3-ciano-5-[2-(4-tcrc-butoxikarboml-fcnil)-etcnil]-piridint, vagy más néven 2- amíno-3-ciano-5-(4-íerc-butoxi-karboml-stiril)-piridint kapunk világossárga színű, kristályos anyag formájában 1,14 g(84%) kitermeléssel.

Op.: 190-195 °C

!H—NMR (Me^SO-dg), Ô: 1,57 (s, 9H),

6,57-6,60 (m, 2H), 7,00 (sz, 2H), 7,35 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,65 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 7,84 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 8,00 (d, 1H, J = 2,7 Hz).

IR (KBr): 3460, 3360 , 2215, 1707, 1623, 1480, 1300,1287,1158 cm-».

Eicmaaaiízis a C19H19N302 összegképlet alapján:

számított: C 71,00%, H 5,96%, N 13,07% ; talált: C 70,83%, H 6,03%, N 12,83%.

4. példa

2t4-Diamino-ó-[2-(4-íerc-butoxi-kai'bonil-feni{)eienil]-pirido [2,3-d] pirimidin

4,33 g (4,54 mmol) guanidin-hidrokloridból 25 ml vízmentes terc-butanolban oldott 0,114 g nátrium segítségével szabaddá tett 4,54 romol guanidin bázishoz 1,325 g (4,12 mmol) 2-amino-3-ciano-5-[2- (4-terc-buîoxi-karbonil-fenil)-etenil]-piridinî adunk. A mélyvörös szuszpenziót száraz nitrogén atmoszférában, 8 órán át, visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűljük és leszűrjük. A csapadékot vízzel, majd acetonnai és végül éterrel mossuk és vákuumban megszárítjuk. 9,11 g (61%) cím szerinti vegyületet, vagy más néven 2,4-diamino-6-(4-terc-buíoxi-karbomlstiríf)-5-dcazapteridínt kapunk világossárga színű, szilárd termék formájában, amely 350°C-ig nem olvad meg.

'H—NMR (Me,SO—d6) Ô: 1,55 (s, 9H), 6,42 (sz, 2H), 6,73 (m, 2H), 7,30-8,00 (sz, 2H), 7,35 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,81 (d, 2H, J = 9 Hz), 8,34 (m.2H).

IR (KBr): 3320-3300, 3200-3140, 2970,1718, 1626, 1610-1600, 1550, 1450-1445, 1288, 1167, 812 cm-'.

Eíemanalízis a C,0H2INsO2 összegképlet alapján:

számított: C 66,10%, H 5,82%, N 19,27% ; talált: C 65,88%, H 5,86%, N 18,98%.

5. példa

2,4-Diamino-6-[2-(4-karboxi-fenil)-etenil]-pirido[2,3-d] pirimidin

A) 1,27 g 2,4-diamino-6-[2-(4-terc-butoxi-kar-lwni!-fcniI)-ctenil]-pirido [2,3-d] pirimidint 10 ml 88%-os hangyasavban oldunk és az oldatot szobahőmérsékleten keverjük. 12 óra elteltével sárga színű, szilárd anyag kezd kiválni, és 4 nap elteltével a rcakciókcvcrcket leszűrjük. A szilárd anyagot vízzel majd metanollal, s végül acetonnal mossuk és vákuumban megszárítjuk. 0,85 g (79%) cím szerinti vegyiiietet, vagy más néven 2,4-diamino-6- (4-karboxi-stirii)-5-dcaza-ptcridint kapunk, amely 300 DC fölött olvad.

B) A cím vegyület előállítására egy alternatív megoldás a következő. 0,48 g 2,4-diamino-6-[2-(4~ terc-butoxi-karboml-fenil)-etenil]-pirido [2,3-d] pirimidint 0°C hőmérsékleten 20ml, sósavval telített nitrometánhoz adunk. A reakcióelegy gyorsan besűrűsödik és sötétsárga lesz, majd néhány perces keverés után granulált szilárd anyag képződik. 1 órás keverés után 50 ml étert adunk a reakciókeverékhez, a csapadékot leszűrjük és 50 ml 10%-os vizes nátrium-karbonát-oldatban oldjuk. Ecetsavas savanyítás hatására sárga színű, szilárd anyag válik ki, amelyet leszűrünk és vákuumban megszárítunk. 0,31 g (92%) 2,4-diamino-6-[2-(4-karboxifenil) eteniij-pirido[2,3-d] pirimidint kapunk.

'H NMR (Mc, SO-d6), Ô: 6,75 (s, 2H), 7,35,7,85 (ABq,4H,J = 9 Hz, 8,38(s, 2H);

IR (Nujol): 3400- 2300, 3380, 3150,1700,1650, 1630 és 1590 cm-».

6. példa

2,4-Diamino-6-[2-(4-terc-butoxi-karboml-fenil)prop-1 -enilj-pirido [2,3-d] pirimidin

75 ml vízmentes terc-butanolban 1,93 g guanidin-hidrokloridot szuszpcndálunk, és a szuszpenzióhoz 50°C-on, nitrogén atmoszférában 0,50 g fém nátriumot adunk. A nátrium teljes oldódása után

7,97 g transz-3-ciano-2-(4-nitro-fcnil-tio)-5-[2- (4-terc-butoxi-karbonil-fenil)-prop-l-enil] piridint adunk a reakcióclegyhcz, amelyet ezután 3 órán át visszafolyató hűtó alkalmazásával forralunk, majd szobahőmérsékletre hűtünk. Az elegyet éterrel hígítjuk, leszűrjük és a szilárd terméket vízzel és acetonnal mossuk, majd vákuumban megszárítjuk.

4,66 g (73%) cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga színű, szilárd anyagformájában, amely 300°C fölöt olvad.

»II—NMR (DMSO-dA, 80 MHz), Ô: 1,56 (s, 911), 2,23 cs 2,29 (sz, s, 3H), 6,57 és 6,99 (sz, s, 1H), 7,25-8,73 (m,8H>.

IR (KBr): 3340, 3130, 1710, 1640, 1608, 1540, 1450, 1365, 1340, 1290, 1165, 1110, 840 és 810 cm-'.

7. példa

2,4-Diamino-6-[2-(4-karboxi-fenil)-prop-J-enil]pirido [2,3-d] pirimidin

200 ml, sósavgázzal telített nitrometánban 4,58 g 2,4-diamino-6-[2-(4-tcrc-butoxi-karbonil-fenil)prop-l-cnil]-pirido [2,3-d] pirimidint.szuszpendáiunk cs a szuszpenziót 1 órán át 0°C-on, majd 3

7

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65