196202. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(4-[2,3-d]-pirimidin-6-il)-alkil-benzoil-L-glutaminsav származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

196 202

2

is alkalmazható és az esetleges túldózisozás kivédésére leucovorint nem kell adni a betegnek. A napi dózis a daganat fajtájától, a beteg állapotától és a gyógyszerre való reagálásától függően változhat. Általában 5—10 napon át napi 10—100 mg-ot adnak a betegnek, vagy egyszeri 250— 500 mg-ot, amelyet bizonyos időközönként, például 14 naponként megismételnek. Orálisan dózis-egységenként 1 — 10 mg hatóanyagot tartalmazó tablettát vagy kapszulát adhatunk. A parenterális beadás 20—100 mg/ml hatóanyagot tartalmazó izotóniás sóoldat formájában lehetséges.

A találmányt közelebbről a következő példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy igényünket a példákra korlátoznánk. Az NMR adatokban a rövidítések jelentése a következő: s = szingulett, d = dublctt, t = tripiett, q =• kvadruplett és sz = széles, m = multiple«.

/. példa

[3-Ciano-2-(4-niíro-feml-tio)-5-piridmil-metil']• -trifenil-foszfónium-bromid

A) 60 g (0,221 mol) 3-ciano-2-(4-nitro-feniI-tio)-5-metil-piridin, 39,37 g(0,221 mól) N-bróm-szukcinimid, 3 g benzoil-peroxid cs 60 ml benzol clcgyét 16 órán át 275 wattos kvarclámpával történő besugárzás közben, visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledcsztil lálju k és a maradékot 1 liter víz és 1 liter metilén-klorid clegyével összerázzuk. A szerves fázist elválasztjuk, 1 liter vízzel mossuk, izzított magnézium-szulfáttal vízmentesítjük cs szűrés után az oldószert csökkentett nyomáson ledcsztilláljuk. A kapott 3-ciano-2-(4-nitro-fcniltio)-5-bróm-tnctil-piridint további tisztítás nélkül használjuk fel a következő rcakciólépéshez.

B) 58,01 g (0,221 mol) trifenil-foszfint 500 ml benzolban oldunk és az oldathoz hozzáadjuk az 1. A. példában nyert szilárd anyagot és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük, majd a terméket szűréssel elkülönítjük.

Kitermelés: 77,63 g [3-ciano-2-(4-nitro-feniltio)-5-piridinil-metii]-trifenil-foszfónium-bromid.

Az anyalűgot 6 órát át szobahőmérsékleten keverve további 5,67 g anyagot kapunk.

Összkitcrmclés: 83,3g(62%) világossárga színű, kristályos [3-ciano-2-nitro-fenil-tio)-5-piridinilmetil]-trifenil-foszfónium bromid, amely 200°C fölött megolvad, majd újból megszilárdul. Op.: 253—256 °C (bomlik).

C) Alternatív megoldásként a 3-ciano-2-(4- nitro-fcnil-tio)-5-bróm-mctiI-piridinttetrahidrofuránban 10 percen át tri-(n-butil)-foszfinnal reagáltatjuk, majd a terméket éterrel kicsapjuk, szűrjük, tetrahidrofurán és éter 1:1 arányú clegyével mossuk.

A kapott [3-ciano-2-(4-nitro-fcnil-tio)-piridin-5- il-metill-tri (n-butil)-foszfónium-bromid fehér, kristályos anyag.

Op.: 175—176 °C

■H—NMR (CDCI3, 80 MHz) Ô: 0,85-2,63 (m, 27H), 4,76 (d, 2H, J = 15,4 HZ), 7,74 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 8,26 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 8 55 (sz, s. 1H), 8.79 (sz, s, 1H),

IR (KB : 2950, 2860, 2220, 1595, 1575, 1515, 1390,1340 1075, 845 cm-1,

MS: 471 1116 (M+—HBr); a C,sH34N,0, képletre számít tt érték 471,2109.

5

2. példa

3-Cián 0-2-(4-nitro-fen il-tio) -5 -[2-(4-ctoxi-karbonil-fenil)-eienil]-piridin

10

A) 4,544 g (7,42 mmol) [3-ciano-2-(4-nitro-fcnil-tio)-5-piridinil-mctil]-trifcnil-foszfonium-bro-mid, 0,751 g (7,42 mmol) trietil-amin és 50 ml kloroform elegyét 15 percig szobahőmérsékleten 15 keverjük, majd az clegyhcz 1,322 g (7,42 mmol)

4-etoxi-karbonil-bcnzaldchidct adunk. A reakcióclcgyct 96 órán át keverjük, 100 ml vizet adunk hozzá, majd leszűrjük. A szerves fázist elválasztjuk, kétszer 100 ml vízzel mossuk, vízmentesítjük 20 és leszűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot szilikagélcn kromatografáljuk. A reagálatlan aldehidet petrolétcr és benzol 2:1 arányú elegyével, a címvcgyületct, amelyet 2-(4-nitro-fenil-tio)-3-ciano-5-(4-etoxi- 25 karbonil-stiril)-piridinnek is nevezhetünk, benzollal eluáljuk. A benzolos cluátum bcpárlásával 2,82 g (88%) világossárga színű, kristályos 3-ciano-2-(4- nitro-fenil-tio)-5-[2-(4-etoxikarbonil-fenil)-etenil]piridint kapunk, amely 100°C alatt gumiszerűvé 30 válik, és 180 és 220°C között tiszta folyadék.

35

40

45

50

*H—NMR (Me,SO-d, 6:1,34 (t, 3H, J = 6,3 Hz), 4,32 (q, 2H, J = 6,3 Hz), 6,73 (d, 1H, J = 13 Hz), 6,99(d, 1H, J = 13 Hz), 7,27 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,74, 7,85, 7,94 (dd, 2H, 2H), 8,26,8,31 (dd, 2H, 1H), 8,38 (d, 1H,J = 1,8 Hz);

ÍR (KBr): 2220, 1707, 1605, 1597, 1575, 1512, 1344,1295-1277,1174 cm-1.

Elcmanalízis a Hn N3 04 S összegképletre:

számítolt: C 64,08%, H 3,97%, N 9,74%, S 7 43% ■

talált: C 63,82%, H4,01%, N9,51%,

S 7,38%.

B) A 2A) példában leírt módon, de reagensként

4-etoxikarbonil-bcnzaldehid helyett 4-(tcrc-butoxi-karbonil)-bcnzaldehidct alkalmazva 3-ciano-2-(4-nitro-fenil-tio)-5-[2-(4-tcrc-butoxi-karbonilfenil)-etcnil]-piridint állítunk elő.

Kitermelés: 81%. Az op. bizonytalan (cisztransz izomer keverék keletkezik).

'H—NMR (CDCIj), 6: 1,62 (s, 9H), 6,43

55 (d, 1H, J = 13 Hz), 6,90(d, 1H, J = 13 Hz),

7,24(d, 2H, J = 9 Hz), 7,69 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,76(d, 1H, J = 2,7 Hz), 7,92 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 8,22(d, 2H), 8,34(d, 1H, J = 2,7 Hz);

IR (KBr): 2220, 1707, 1600, 1577, 1518, 1341, 60 1290,163 cm“1.

Elcmanalízis a Ct2 H21N3 04 S összegképlet alapján:

számított: C 65,35%, II 4,61%, N9,14%,

65 S 6,98% ;

talált: C 65,28%, H4,68%; N9,20%;

S 6,93%.

5