196202. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(4-[2,3-d]-pirimidin-6-il)-alkil-benzoil-L-glutaminsav származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
pirimidinek hidrogénezésével állíthatók ölő. A (IÏI) általános képletben R1, R3, Rs, R« és R7 jelentése az előzőkben már megadottal egyező. A hidrogcnezcst 3,4x10s - 6,9x10s Pa nyomáson, a reakció szempontjából közömbös oldószerben, megfelelően megválasztott katalizátor, így például valamely nemesfém vagy fémoxid, célszerűen palládium vagy platina-oxid jelenlétében végezzük. A katalizátort adott esetben valamely hordozóra, például csontszénre vagy kalcium-karbonátra felvitt formában alkalmazzuk (Pd/C; Pd/CaCO,, PtOj). Az R4 helyén (XIV) általános képíetú csoportot tartalmazó (II) általános képlctű 5,6,7,8-tctrahidropirido-[2,3-d] piridin-származekokat a megfelelő, R4 helyén (XIII) általános képlctű csoportot tartalmazó (11) általános képlctű vegyiilctck hidrogcnczcsévcl állíthatjuk elő. Alternatív megoldásként a (II) általános képlctű 5, 6, 7, 8-tctrahidropirido [2,3-d] pirimidin-származékokat a (III) általános képlctű pirido [2,3-d] pirimidin-származékok direkt hidrogénezésével is előállíthatjuk; ebben az esetben a hidrogénezést drasztikusabb reakció körülmények között, hoszszabb ideig tartó hidrogénezés útján, magasabb nyomáson és/vagy emelt hőmérsékleten végezzük. A (III) általános képlctű intermediert több különböző módszerrel is előállíthatjuk. Az egyik lehetséges megoldás, hogy egy (IV) általános kepletű benzocsav-származékot, ahol R1, R3 és R7 a már megadott jelentésű, egy (V) általános képlctű védett glutaminsav-származékkal, ahol R5 és Rs a már megadott jelentésű, reagáltatunk. A reakciót a peptid-kötés kialakítására általánosan használt kondenzációs módszerek valamelyikével, így például a karboxilcsoport vegycs-anhidrid formájában történő aktiválásával (diciklohexil-karbodiimides, vagy difenil-klór-foszfonátos kezelés) végezhetjük. Egy alternatív megoldás, hogy egy (VI) általános képlctű aldehidet [Taylor és munkatársai; J. Org. Chem. 48., 4852. (1983.)], ahol R' es R7 a már megadott jelentésű, egy (VII) általános képlett! Wittig-reagenssel [Yan: J. Hét. Chem., 16., 541. (1979)]. ahol R3, R5 és R* a már megadott jelentésű, reagáltatunk. A reakciót nátrium-hidrid, vagy valamely más erős, ncm-nuklcofil jellegű bázis jelenlétében, valamely oldószerben, például N-metil-pirrolidonban vagy dimctil-fonnamidban hajtjuk végre. A fenti reakció fordítottját is lefolytathatjuk, nevezetesen egy (VIII) általános képlctű Wittig-rcagcnst, ahol R1 és R7 jelentése a fenti, reagáltathatunk egy N-(4-formil)- vagy N-(4-alkanoil-benzoil)-L-glutaminsawal, amelyben a karboxilcsoportok védettek. A (IV) általános képlctű benzoesav-származékot (IX) általános képlctű 4-[l-(2-szubsztituált-3- ciano-piridin-5-il)-aik-l-cn-2-il]-benzoátguanidinnel történő ciklizálásával állíthatjuk elő. A (IX) általános képletben RH jelentése amino vagy 4- nitro-fenil-tiocsoport és R3 a már megadott jelentésű. A (IX) általános képlctű vegyületet tcrc-butanol jelenlétében guanidinnel ciklizáljuk alkálifcm-terc-butoxid, így például nátrium- vagy kálium-terc-butoxid alkalmazása közben. A (IX) általános képlctű benzoesav-cszterbcn az észterező alkilcsoport általában tcrc-butil-csoport. A guanidinnel történő ciklizálást már alkoxid-alkohol kombinációkban is lefolytathatjuk, azonban ügyelni kell arra, hogy az átcsztcrcződcsrc minimális lehetőség legyen. A ciklizáció terméke a (X) általános képlctű 4-[l-(2,4-diamino-pirido-[2,3-d] pirimidin-6-il)-alk-cn-2-il]-bcnzoát, amelyet ezután hidrolízissel egy (IV) általános képlett! vegyületté alakítunk. A (X) áltlános képletben R3 a már megadott jelentésű. A (X) általános képlctű vegyidet hidrolízisét sav jelenlétében, például hangyasav jelenlétében végezzük, és R1 helyén amino és R7 helyen hidrogénatomot tartalmazó (IV) általános képlett! vegyületet kapunk. A (IV) általános képlctű 2,4-diamino-vegyülctet bázissal történő kezeléssel alakítjuk a 2-amino-4-hidroxi-vcgyiilctté; az átalakítást megelőzően azonban a 2-aminoesoportot célszerű például a megfelelő acctamidocsoporttá alakítva megvédeni. Ha a vegyületet valamely hidrogén-akccptor, mint például 4-{dimeti!-amino)-piridin jelenlétében ccctsnv-unhidriddcl kezeljük, akkor a 2-aminocsoport acilcződik és a benzocsav-részben vegyes anhidrid alakul ki; az utóbbi hidrolízisekor (bázis jelenlétében) a (IV) általános képlett! vegyidet szubsztituálatlan (szabad) karboxilcsoporttal rendelkező formában képződik. Bázisssal, így például 1 n nátrium-hidroxiddal történő kezeléskor a megfelelő 4-hidroxi-vcgyülct keletkezik. A (IX) általános képlctű vegyületet Wittig-reagens alkalmazásával is előállíthatjuk. így például a [2-(4-nitro-fenil-tio)-3-ciano-piridin-5-il-metil]-trinctil-foszfónium-bromidot Taylor és munkatársai módszerével [J. Org. Chem., 48., 4852.(1983.)] a következőképpen állíthatjuk elő; 2-metil-3-etoxiakroleint a-ciano-tio-acetamiddal kondenzálunk, a kapott 3-ciano-5-mctil-2(lII)-piridin-tiont 4- oitro-fluor-benzollal rcagáltatjuk, a keletkezett 2- (4-nitro-fcnil-tio)-3-ciano-5-metil-piridint N-brómszukcinimiddci brómozzuk, majd a kapott 2-(4-nitfo-fcnil-tio)-3-ciano-5-(bróm-mctil)-piridinhez trifcnil-foszfint adunk. Végül az így kapott vegyidetet egy (XI) általános képlctű bcnzocsav-származékkal, ahol R3 a már megadott jelentésű, reagáltatunk. Áz (IA) és (IB) általános kcpletű vegyületek önmagukban vagy kombinációban olyan daganatos betegségek kezelésére használhatók, amelyeket eddig mctotrcxáttal kezeltek. Ilyen betegségek például a choriocarcinoma, leukémia, adenocarcinoma (emlő), a fejen és nyakon előforduló cpidermális rákbetegségek, az epidermális vagy kissejtes tüdőkarcinoma és a különböző lymphoszarkomák. A vegyületek ezenkívül a mctotrcxáttal kezelhető mycosis fungoidcs cs psoriasis kórformák kezelésére is használhatók. A találmány szerinti vegyületek orálisan vagy előnyösen parcntcrálisan alkalmazhatók önmagukban vagy más ncoplazma-ellenes hatású szerrel, például szíeroidokkal kombinációban, daganatos betegségben szenvedő emlősök kezelésére. A parente ális beadás történhet például intramuszkulárisan, intravénásán vagy intraarteriásan. A vegyületek nagyjából a mctotrcxáttal azonosan alkalmazhatók; az N-M-[2-(2-amino-4-hidroxi-5, 6, 7, 8-tctrahidropirido [2,3-d] pirimidin-6-il)-etil]benzoil/-L-glutaminsav azonban különböző hatásmódja miatt a metotrcxátnál nagyobb dózisokban 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
