196202. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(4-[2,3-d]-pirimidin-6-il)-alkil-benzoil-L-glutaminsav származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 196 202 2 28. példa 10 állatiról álló C3H nőstény egereket intraperitoneal isan beoltottunk a hónaljrészen 6C3HED lymphosarcoma sejtekkel. A vizsgálandó vegyületet ezután 8 napon keresztül adtuk be az állatoknak Emulphor IP-ben (0,5 ml). A kontroli-állatok ugyanezt kapták, de vizsgálandó vegyidet nélkül. A kapott eredményeket az alábbiakban adjuk meg. Vegyült11 Adag (mg/kg) %-os gátlás Túlélők A izomer 6.00 74 10/10 12,50 89 10/10 25,00 100 10/10 50,00 100 10/10 100,00 100 10/10 B izomer 3,60 71 10/10 6,25 84 10/10 12,50 89 10/10 25,00 99 10/10 50,00 100 10/10 100,00 100 8/10 29. példa C3H emlő adenocarcinoma sejteket ültettünk be C3H egerek csoportjaiba es utána B izomert adtunk az állatoknak, a kontrollállatok csak hígítószert kaptak. Folyamatos infúzió (2 ml/nap) 1%-os NaHCOjban naponta 5 napon át Adag (mg/kg) %-os gátlás Túlélők 0,62 20 5/5 1,25 59 6/6 2,50 93 6/6 5,0 toxikus 0/6 Inraperkoneális beadás (0,5 ml/nap) Emulphor-ban naponta 10 napon át Adag (mg/kg) %-os gátlás Túlélők 3,60 76 10/10 6,25 93 10/10 12,50 99 8/10 25,00 100 7/10 50,00 100 8/10 100,00 toxikus 0/10 IntraperitonálLs beadás (0,5 ml/nap) Emulpiwr-han csak az, J,m3, 5, 7 és 9. napon Adag(mgZkg) %-os gátlás Túlélők 50 91 10/10 100 96 10/10 200 100 10/10 400 100 8/10 Intraperitoimílis beadás (0,6 ml/nap) Emulphor-ban csak az 1, 3, 5, 7 és 9. napon Adag (mg/kg) %-os gátlás Túlélők 6,25 39 10/10 12,50 21 10/10 25,00 59 10/10 50,00 60 10/10 100,00 94 10/10 30. példa X5563 plazmasejt myeloma sejteket ültettünk be C3H cgcrcsoportokba és utána B izomert adtunk be az egereknek, míg a kontroli-állatok csak hígítóanyagot kaptak. Az eredményeket az alábbiakban adjuk meg. Adag (mg/kg) %-os gátlás Túlélők 3.60 62 10/10 6.25 76 7/10 12.50 90 10/10 25,00 99 8/10 50,00 99 7/9 100,00 toxikus 0/10 31. példa 10 g N-/-[2-(2-amino-4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidropirido [2,3-d] pirimidin-6-ii)-etil]-bcnzoi!/-L- glutamin,savat (B. izomer) 40 ml vízben szuszpendálunk (pH-erteke körülbelül 5,0). Ehhez a szuszpenzióhoz keverés közben cscppenkcnt hozzáadunk 8 ml 5,0 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot, majd annyi 1,0 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot, hogy a szilárd anyag teljesen oldatba menjen (körülbelül 3,5 ml). Az oldat pH-értékc 8 körüli. Az oldathoz 50 ml metanolt adunk és éjszakán át hűtőszekrényben állni hagyjuk. A keletkező szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, kismennyisegű hideg metanollá! mossuk és vákuumban szobahőmérsékleten megszárítjuk. így 8,1 g N-/4-[2- (2-amino-4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidropirido [2,3-d] pirimidit; -6-il)-ctii]-bcnzoi!/-L-gIuíaminsav-dinátriumsót kapunk. IR (KBr): 3440 - 3120, 1640, Í620, 1600, 1548, 1504,1402,1368,1310 cm-1. NMR (300Hj, D, O) ö: 7,76 (d, 2H, J = 6 Hz), 4,32 (q, 1H, J = 9 Hz, J = 5 Hz), 3,33 (q, 1H, J = 11 Hz, 2 Hz), 2,95 (q, 1H, J = 11, 9 Hz), 2,75 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
