196202. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(4-[2,3-d]-pirimidin-6-il)-alkil-benzoil-L-glutaminsav származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 196 202 2 Tumor fajta 25 %-ox gátlás a következő mgík g dózisok esetén 50 100 200 Kezelési napok száma 6C3HED Lymphoszarkóma 91 100 100 100 8 B—16 98 99 100 100 5 C3H emlőmirigy adcnokarcinoma 86 100 100 100 10 Lewis tüdókareinoma 58 77 94 100 10 M—5 petefészek karcinoma 12 31 54 80 10* Madison karcinoma 54 72 87 90 10 X 5563 plazma-sejt myeloma 100 100 100 100 T 10 * 5 nap késéssel kezdett kezelés T toxikus mor-fajtákat egerek hónaljába oltottunk át szubkután, majd a 22. példa első vegyületet intraperitoneálisan adtuk be az állatoknak. A táblázatban jelzett időpontokban megmértük a daganat hoszszát és szélességét mind a kezelt, mind a kontroll egerek esetében (az utóbbiak fiziológiás sóoldatot kaptak) és a gátlás értékét a kontroll %-ában megadtuk. Két királis központ van jelen a 17. és a 22. példa szerinti molekulában, mégpedig a tetrahídropirido [2,3-d] pirimidin-gyűrü 6-os helyzetében lévő szénatom és a glutaminsavcsoportban lévő alfa-szénatom. A vegyidet elméletileg lehetséges négy formáját valamely L-glutaminsav reagens a vegyidet kezdeti kapcsolása során kettőre csökkenti. Ezek mindegyike az ezt követő hiörogénezés folyamán keletkezik és következésképpen, a védőcsoportok eltávolítása után, a kívánt vegyületet kapjuk ( !) és (2) kcpletű (S,S)- és (R,S)-diasztcreoizomcrck clcgyeként. Ezeket a diasztcrcoizomerekct mechanikusan szétválaszthatjuk, például kromatográfiás úton, de ezt bizonyos mértékben gátolja — különösen nagyüzemi termelés esetén — az, hogy ezek a vegyületek nehezen oldódnak a legtöbb szerves oldószerben. À diasztcrcoizomerek elegye gyógyászatilag használható, ugyanis mindkettő szubsztrátumkent szolgál a megfelelő folát enzimek számára. Előnyösen azonban, mivel ezek a vegyületek nemileg eltérő biológiai profillal rendelkeznek, célszerű ezeket szétválasztani olyan formában úgy, hogy mindegyik mentes legyen a másiktól, például 95% feletti optikai tisztaságú anyagként. A 17. példa szerinti diasztereoizomer vegyületek elegyenek az oldatát olyan királis savval kezeljük, amely sókat alkot velük. A keletkező diasztcrcoizomcr sókat azután szétválasztjuk egyszeri vagy többszöri frakciónak kristályosítással és ezután az elkülönített sók legalább egyikének a kationos részét szabad bázissá alakítjuk valamely bázissal való kezelés útján és a védócsoportok eltávolításával. A só kationjának a felszabadítását külön lépésben végezhetjük a védőcsoportok eltávolítása 30 előtt vagy után, de végezhetjük az eltávolítást együtt is a felszabadítással, amennyiben az ilyen csoportok alkalmasak bázikus körülmények közötti, például bázikus hidrolízissel történő, lehasításra. 35 Alkalmas királis savak a 10-kámforsav egyes cnantiocmcrjci, a kámíorsav, az a!fa-bróm-kámforsav, a mctoxi-cectsav, a borkősav, a diacetil-borkősav, az almasav, a pirrolidon-5-karbonsav és hasonló savak. <10 Ily módon kapjuk (i) az N-/4-[2-/2-amino-4-hidroxi-5,6,7,8-tctralúdropirido [2,3-d] pirimidin-6- il/-ctil]-benzoi!/L-glutaminsav „B” diaszíereoizomerjét, amelynek az optikai forgatóképessége Miwmm = —21,06° és amely lényegében mentes az 45 N-/4-[2-/2-amino-4-hidroxi-5, 6, 7, 8-tcíra hi dropsrido [2,3-d] pirimidin-6-il/-etil]-benzoií/-L- glutaminsav olyan diasztercoizomerjétől, amelynek az optikai forgatóképessege [a]?^,,,,, =+31,09°; és (ii) az N-/4-[2-/2-amino-4-hidroxi-5, 6, 7, 8-tetra- 5Q hidropírido [2,3-d] pirimidin-6-il/-etiíj-benzoil/-L- glutaminsav „A” diasztereoizomerjét, amelynek az optikai forgatóképcssége [a]^„m =+31,09° és amely lényegében mentes az N-/4-[2-/2-amino-4- hidroxi-5, 6, 7, 8-tctrahidropirído [2,3-d] pirimí- 55 din-6-il]-bcnzoi1/-L-glutaminsav olyan diasztereoizomerjctől, amelynek az optikai forgatóképessege [a]i)nm =-21,06“. A védőcsoportokat hidrolízissel távolíthatjuk cl, amelyet normál hőmérsékleten vitelezünk ki (30 vizes savval vagy bázissal így például vizes aikálifénvhidroxi J-oldattal, adott esetben vízzel elegyíthető szerves oldószer, például metanol, etanol, tetrahidrofurán, tíimetíi-forjnamid és hasonló oldószerek jelenlétében, vagy savval, például trif- 65 luor-ecctsawai. Abban az esetben, ha bázist használunk, a só katíonos része szabaddá válik és a termek dikationos glutamátsókcnt képződik, ame-12
