196202. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(4-[2,3-d]-pirimidin-6-il)-alkil-benzoil-L-glutaminsav származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 196 202 2 L-g!utamát}-ot 30 ml trifluor-ecctsavban 0,42 g 5% -os csontszencs palláduim jelenlétében, 3,8-10s Pa nyomáson, szobahőmérsékleten, 24 órán át hidrogénezünk. Ezután a katalizátort kiszűrjük cs a szűrlctct csökkentett nyomáson bcpároljuk. A maradékot kloroformban oldjuk cs az oldatot telített vizes nátrium-bikarbonát-oldattal kivonatoljuk. A szerves fázist izzított nátrium-szulfáttal vízmentcsííjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk, es a maradékot vckonyrétcgkromatografáljuk (clucns: 5% metanolt tartalmazó kloroform). Az első frakció eluálása után kapjuk a cím szerinti vcgyülctct (19,6 mg). '—NMR (CDClj, 250 MHz), b: 1,20-1,33 (m, átfedésben lévő metilesöpörtök. 9H), 2.45—3,36 (m, 151-0,4,11 (q,2H,J = 7,14 Hz), 4,23 (q,2H, J - 7,10 Hz), 4,89 (m, 1H), 5,44 (sz, s. Hl), 7,24 (d, 2H, J = 7,54 Hz), 7,72 (d, 2H, J = 7,54 I-Iz), 9,77 (sz, s, 1H), 11,26 (sz, s, 1H). 19. p élda N-/4-[2-(2>4-diamino-pirido [2,3-d] pirimidin-6- il)-etil]-benzoill-L-glutamins(iv 0.38 g dicti!-{N-/4-f2-(2,4-diamino-pirido [2,3-d]-pirimidin-6-i!)-ctil]-bcnzoi!/-L-glutamát}-ot 4.6 ml 0,5 n vizes nátrium-hidroxi-oldatot tartalmazó 50 ml metanolban oldunk és az oldatot szobahőmérsékleten 72 órán át keverjük. A reakcióclcgybez ezután 5 ml ecetsavat adunk, a kivált fehér csapadékot szűrjük, vízzel, majd metanollal, s végül éterrel mossuk, vákuumban megszárítjuk. 0.15 g (44%) cím szerinti vcgyülctct, vagy más néven 5.10-didcaza-aminoptcrint kapunk, amely 250 °C fölött olvad. 'H —NMR (TFA-d,). 6: 2,2-2.7 (m, 2H). 2,28; 2,7-2,95 (m, 2H). 5.0-5,2 (m, Ili). 7.35 cs 7.85 (AB q, 4H, J = 9 Hz), 8.7 (s, lH),9.1(s, IH). 20. példa N-l4-[2-(2}4-Diammo-5,6,7,8-tctrahidropirido [2,3-d]-pirimidin-6-il)-etil]-benzoil/L-glutaminsav 0.35 g dictil-{N-/4-[2-(2,,4-diamino-5,6,7,8-tctrahidro-pirido [2,3-d] pinmidin-6-il)-etii]-bcnzoil/L-glutamát}-ot a 19. példa szerinti módon hidrolizálva 0,13 g (42%) cím szerinti vcgyülctct, vagy más néven 5,10-didcaza-5,6,7,8-íctrahidro-aminopterint kapunk, amely 250°C fölött olvad. 21. példa N-f4-[2-(2-A)iiino-4-!iidroxi-pirido [2,3-d] pirimulin-6-il)-etil]-benzoill -L-glutaminsav 3 ml in vizes nátrium-hidroxid-oldatot tartalmazó 50 ml metanolban 0,175 g dictil-{N-/4-[2-(2- acetamido-4-!üdroxi-pirido [2,3-d] pirimidin-6-il)ctii]-bcnzoil/L-g!utamát}-ot oldunk es a kapott homogén oldatot 72 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A rcakcióelcgyhcz 2 ml ecetsavat adunk, majd a cím szerinti vegyületet (0,125 g, 86%), vagy más néven 5,10-didcaza-fólsavat ccntrifugálással elkülönítjük. A mikrokristályos, színtelen termek 200°C fölött olvad. •H—NMR (TFA-d„), 6: 2.3-2,7 (m, 2H), 2,7-3,0 (m, 211), 3,25 (s, 5H), 4,9-5,25 (m, 1H). 7,35. 7,85 í AB q. 4H, J « 9 Hz), 8,50 (s, 1M). 8.90 (s, !H). 22. példa N-/4-[2-(2-amino-4-hidroxi- 5, 6, 7, 8-tetrahidro-pirido [2,3-d] pirimidin-6-il)etil]-benzoill-L-glutaminsav A 21. példában leírt módon eljárva és dietil{N-/4-[2-(2-acctarnido-4-hidroxi-5,6,7,8-tetra- Indro-pirido [2,3-d]-pirimidin-6-il)-ctiI]-bcnzoiI/L- g!ntamát)-ból kiindulva 87%-os kitermeléssel a cím szerinti vegyületet, vagy más néven 5,10-didea?a-5,6,7,8-tetralűdro-fólsavat állíthatjuk elő, amely 250CC fölött olvad. 'H—NMR (TFA). ö: 1,7-3,9 (m. 13H). 5 0-5.25 (in. 1H), 7.45, 7.85 (AB q, 4H. j = 9 Hz). Analóg módon eljárva, a dictil-{N-/4-[2-(2-acetamido-4-hidroxi-pirido [2,3-d] pirimidin-6-il)-ctcnil]-bcnzoil/-L-glntamát}-ból az N-/4-[2-('2-amino- 44űdroxi-pirido [2,3-d]-pirimidin-6-il)-ctcnil]-hcnzoil/-L-glutaminsavat állíthatjuk elő, amely 230 °C fölött olvad. 23. példa N-/4-[l-(2-Amino-hi(lraxi-5,6,7,8-tetrahidrnpirido [2,3-d] pirimidin-6-il)-prop-2-il]-benzoiUL- glutaminsav 17,5 mg diclil-(N-/4-fl-(2-acetamido-4-hidroxi- 5, 6, 7, 8-tetrahidro-pirido [2,3-d] pírimidin-6-il)prop-2-il]-bcnzoil/-L-glutamát}-ot 2 ml metanolos nátrium-hidroxidhan okiunk és a homogén oldatot 72 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután az oldószer nagy részét csökkentett nyomáson ledesztilláljuk es a maradékot vízzel hígítjuk és ecetsavval megsavanyítjuk. A kivált csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és csökkentett nyomáson (0,1 Hgmin)48óránát.szárítjuk. 9,7mg (67%) cím szerinti vcgyülctct, vagy más néven 5,10-dideaza-10-mcti!-5,6,7,8-tctrahidro-fóIsavat kapunk, amely 250"C fölött olvad. •H—NMR. ö: 0,87-0.88 (sz, JH; mindkettő), 1-2,8 (m, Ilii), 3,13 (m, 1H), 4,59 (m, 1H), 6,96 (d, 2H, j = 9 Hz), 7,34 ( d,2H,j = 9 Hz). A fentiekkel analóg módon állíthatjuk elő az N-/4-[ 1 -(2-amino-4-li idroxi-5,6,7,8-tctrahidro-pirido [2,3-d]-pirimidin-6-il)-but-2-il]-bcnzoil/-L- glutaminsavat cs az N-/4-[l-(2,4-diamino-5, 6, 7, 8-tetrahidro-pirido [2,3-d] pirimidin-6-il)-but-2-il]benzoil/-L-glutaminsavat. 24. példa Többféle, az alábbi táblázatban részletezett tu-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
