196196. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benztiazol-piperazin származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

n

iochh;

15-éterrel készült oldatát, majd a reakcióelegyet 3 órán át forraljuk. A rcakcióelegyet lehűtjük és vizes nátrium-hidroxid-oldattal bontjuk, szűrjük, az éteres fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk. A maradékot benzolban oldjuk, alumínium-oxid rétegen átszűrjük, bepároljuk és a terméket n-hexánból kristályosítjuk. A címben szereplő vegyülel olvadáspontja 73-74 °C. A bázist etanolban oldva és sósavas éterrel kezelve a termék dihidrokloridja kristályosán kiválik, szűrjük, szárítjuk. A dihidroklorid só olvadáspontja 175--176 °C. Hozam: 59,5%.

A bázis elemanalízise a számítva:

CjsHjzFíNsO

képletre

számított:

C 72.24%; N 5.11%;

H 5.88%; F

13.85%;

talált:

C 72.07%; N 5.20%;

H 6.00%; F

13.88%;

7. példa

l-{3[-(Difenil-metoxi )-propil 1-1 -[hiszi -1- -fluor-fenil)-metil])-piperazin

7,4 g benzhidrol 100 ml xilollal készült oldatához 12,0 g p-toluolszulfonsavat és

10,4 g l-[bisz(4-fluor-fenil)-metil)-4-(3-hidroxi-propil)-piperazin 50 ml dimetil-formamiddal készült oldatát adjuk keverés közben, és reakcióelegyet forráspontra melegítjük. További forralás közben a kondenzációban keletkező vizet azeotróposan folyamatosan kidesztilláljuk. Ezután a reakcióelegyet visszahűtjük és híg vizes ammónium-hidroxid oldattal a bázist felszabadítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon benzol-kloroform 5:1 arányú elegyével eluálva tisztítjuk. A megfelelő frakciókat bepároljuk és n-hexánból kristályosítjuk. A címben szereplő vegyülel olvadáspontja 68- -69 oc. Hozam: 67,3%.

Elemanalízis a CaaHaíFíNaO képletre számítva (bázis):

számított: C 77.31%;

N 5.47%;

H

6.69%;

F 7.41%;

talált; C 77.53%;

N 5.60%;

II

6.65%;

F 7.48%;

A dihidroklorid

só

olvadáspontja 166--168 4C.

8. példa

l-(3-[bÍBz(4-Fluor-fenil)-metoxi]-propil)-4-[ (2-klór-fenil)-(4-fluor-fenil)-metil]-piperazin

10,9 g l-(3-hidroxi-propil)-4-((2-klór-fenil)-(4-fluor-fenil)-melil]-piperazin, 1,2 g 60%-os olajos nátrium-hidrid és 50 ml vízmentes xilol szuszpenzióját keverés közben argon atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 percig forraljuk, majd 8,6 g 4,4’-difluor-benzhidril-klorid 50 ml vízmentes xilollal készült oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 6 órán át forraljuk, majd lehűtés után vizet adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, v.'.ökkeniei t nyomáson bepároljuk. A maradékul szilikagél oszlopon kromatografáljuk, benzol-kloroform 5:1 arányú eleggyel eluáhink, a megfelelő frakciókat egyesítjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot vízmentes éterben oldjuk és éteres sósavval a dih drokloridol leválasztjuk. A címben szerepló vegyülel dihidrokloridjának olvadáspontja 1 8-120 °C. Hozam: 73,4%.

A dihidrokloridból híg vizes ammónium-hidroxid-oldattal a bázist felszabadítjuk, és n-hexánból kristályosítjuk. A bázis olvadáspontja 91-92 °C.

A bázis éteres oldatát metánszulfonsav éteres oldatával kezelve a címben szereplő vegyülel dimeténszulfonát-sóját kapjuk, melynek olvadáspontja 110-112 °C.

A bázis elemanalizÍBe a CaaHasClFaNiO képletre számítva.

számított: C 70.14%; H 5.71%; Cl 6.27%;

F 10.09%; N 4.96%;

talált: C 70.31%; H 5.68%; Cl 6.39%;

P 10.27%; N 5.08%;

9. példa

l-(2-[bisz(4-Fluor-fenil)-metoxi]-etil)-4--[bisz(4-fluor-fenil)-metil)-piperazin

12,7 g 2-[bisz(4-fluor-fenil)-metoxi]-etil-kloridot, 8,6 g l-[bisz(4-fluor-fenil)-metil]piperazint 6,2 g vízmentes, porított kálium-karbonátot és 0,5 g kálium-jodidot 90 ml metil-izobutil-ketonban keverés közben 20 órán át vísszafolyató hűtő alkalmazásával forralunk. Lehűtés után a reakcióelegyet vákuumban bepéroljuk. A maradékhoz vizet éB dietilétert adunk. Az átérés fázist vízzel mossuk és magnézium-BZulfáton való szárítás után bepároljuk. A nyers terméket Bzilikagél oszlopon benzol-kloroform 2:1 arányú elegyével eluálva tisztítjuk. A megfelelő frakciókat összepároljuk és etanolból kristályosítjuk. A címben szereplő vegyülel olvadáspontja 87- -88 »C. Hozam: 79,4%.

A bázisból a dihidrokloridot 6Ósavas éterrel választjuk le. A dihidroklorid olvadáspontja 198-200 °C.

A bázis elemanalízise a C^HaoFaNiO képletre számítva.

szó mi toit:

C

N

71.89%;

5.24%;

H

5.66%;

F

talált:

C

N

72.00%;

5.25%;

H

5.51%;

F

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

9