196196. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benztiazol-piperazin származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

!!) ÍJ 19t"

13

3. példa

l-[3-(Difenil-metoxi)-propil]-‘l-[ (2-klór-fenil)-(4-fluor-fenil)-metil]-piperazin

7.4 g benzhidril-bromidot és 21,ß g 1- -{3-hidroxipropil)-4-[ (2-klór-fenil)-(4-fluorfenil)-metil]-piperazint nitrogén atmoszférában 160-170 °C-on tartunk fél érán át, majd 90- -100 °C-ra hűtjük és vízre öntjük. A vizes fázist benzollal extraháljuk, vízzel mossuk, vízmentes kálium-karbonáton szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk. A terméket szilikagél oszlopon benzoLkloroform 4:1 arányú elegyével eluálva tisztítjuk, majd n-hexánból átkristályositjuk. A címben szereplő vegyület olvadáspontja 98-99 °C.

Elemanalizis a Cs3H3«C1FN20 képletre számítva (bázis):

számított: C 74.91%; H 6.48%; Cl 6.70%;

F 3.59%; H 5.29%;

talált: C 75.00%; H 6.55%; Cl 6.55%;

F 3.61%; H 5.3%;

A bázis dihidroklorídját vízmentes átérés oldatából sósavas éterrel választjuk le, a kristályokat szűrjük, szárítjuk. A dihidroklorid olvadáspontja 120-123 “C. Hozam: 61,0%.

4. példa

l-{3-[bisz(4-Fluor-fenil)-metoxi]-propil)--4-(difenil-metil)-piperaz,in

10.4 g l-(3-[bisz(4-fluor-fenil)-metoxi]-propill-piperazint, 4,6 ml trietil-amint és

8,1 g benzhidril-bromidot 100 ml vízmentes xilolban forralunk 8 órán át. A reakcióelegyet lehűtés után vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot n-hexánból kristályosítjuk. A címben szereplő vegyület olvadáspontja 78-79 °C. Hozam: 80,7%. Elemanalizis a CssH^FíNjO képletre számítva (bázis):

számított: C 770.31%; H 6.69%; F 7.41%;

N 5.47%;

talált: C 77.53%; H 6.58%; F 7.43%;

N 5.53%;

A dihidroklorid olvadáspontja 92-94 ®C.

5. példa

l-[3-(Difenil-metoxi)-propil]-4-[ (4-fluoi— -fenil )-fenil-metil]-piperazin-dihidroklorid

8,1 g l-[(4-fluor-fenil)-fenil-metil]-piperazint, 11,8 g 3-(difenil-metoxi)-propilkloridot, 6,9 g porított vízmentes kálium-karbonátot és 1 g kálium-jodidot 200 ml metil-izobutil-ketonban keverés közben 18 órán át viszszafolyató hűtő alkalmazásával forralunk. Lehűtés után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz vizet és benzolt adunk. A szerves fázist elválasztjuk és vízzel mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton való szárítás után aluminium-oxid rétegen átszűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot vízmentes éterben felvesszük és sósavas éterrel a címben szereplő vegyület sósavas sóját leválasztjuk. A dihidroklorid olvadáspontja 162-165 °C. A dihidrokloridból a bázist híg vizes nátrium-hidroxid-oldattal felszabadítva, a termék olvadáspontja 59- -60 °C. Hozam: 77,8%.

Elemanalízis a CsalbsFNíO képletre Bzémítva (bázis):

számított: C 80.13%; H 7.13%; F 3.84%;

N 5.66%;

talált: C 80.28%; H 7.20%; F 3.90%;

N 5.77%;

A fenti példában ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő a következő vegyüieteket:

a) l-{3-[bisz(4-fluor-fenil)-metoxi]-propil)-4- -[ (4-fluoi—fenil)-fenil-metil]-piperazin; olvadáspontja 70-71 °C.

Előállítása a 3-[bisz(4-fluor-fenil)-metoxi]-propil-tozilát és l-[(4-fluor-fenil)-fenil-metil]-piperazin reagáltatáséval történik. A bázis éteres oldatát sósavas éterrel kezelve, a vegyület dihidroklorídját kapjuk, melynek olvadáspontja: 147-150 °C.

A bázis elemanalízise a CmHsjFsNíO képletre számítva:

számított: C 74.69%; H 6.27%; F 10.74%;

N 5.28%;

talált: C 74.77%; H 6.20%; F 10.90%;

N 5.43%;

b) 1 — {3—[ (3-trifluor-metil-fenil)-(4-metoxi-fenil)-metoxi]-propil}-4-[ (3-trifluor-metil-fenil)-(4-metoxi-fenil)-metil]-piperazin-dimaleát; Olvadáspontja 92-94 °C.

Előállítása 3-[(3-trifluor-metil-fenil)-(4- -metoxi-fenil)-metoxi]-propil-bromid és 1- -[(3-trifluor-metil-fenil)-(4-metoxi-fenil)~metil]-piperazin reagáltatáséval történik.

A bázis elemanalízise a C31H3BF6N2O3 képletre számítva:

számított: C 66.06%; H 5.69%; F 16.95%;

N 4.16%;

talált: C 66.28%; H 5.75%; F 17.14%;

N 4.30%;

6'. példa

l-(3-[bisz(4-Fluor-fenil)-metoxi]-propil}--4-f bisz(4-fluor-fenil)-metil]-piperazin

40 ml 1,0 mólos éteres lílium-aluminium-hidrid oldathoz nitrogén atmoszférában becsepegtetjük 11,3 g l-(3-[bisz(4-fluor-feml)-metoxi]-propionil)-4-[bisz(4-fluor-fenil)-metilj-piperazin 150 ml vízmentes dietil-5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

8