196195. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új l,4-diszubsztituált piperazin származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
9 19G195 10 hidrolok például a megfelelő karbonil-vegyületekból szintetizálhatok Grignard-reagenssel történő reakciójukkal, például M. S. Kharasch ób munkatársai: Grignard reactions of nonmetallic substances, Ed., Prentice-Hall. Inc. 138-143 (1954) módszere szerint, vagy a megfelelő benzofenonok alkálifém-bórhidriddel történő redukciójával [E. Schenker: Angewandte Chemie 73, 81-90 (1961)]. A III általános képletü alkohol előállítását pl. a CA 53,22 027d illetve a 807 750 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás közli. A VI általános kópletű alkoholok például úgy állíthatók elő, hogy II általános képletű alkoholátokat az a) eljárásban megadott körülmények között az l-(2-hidroxi-etil)-4-(3-klór-propil)~ -piperazinnal vagy az l-(3-hidroxi-propil)-4- -(2-klór-etil)-piperazinnal reagáltatjuk, melyek pl. L. Toldy [Acta Chim. Acad. Sei. Hung. 42, 351-7 (1964)] módszerével állíthatók elő. A II, III és VI általános képletű alkoholokból az alkoholátok pl. a Houben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie VI/2 kötet 6- -34 oldalán (1963) közölt módszerekkel nyerhetők. A II, III, V és VI általános képletű vegyületek például a megfelelő alkoholokból állíthatók elő, a technika állása Bzerint ismert eljárásokkal. A halogenidek az alkoholból alkalmas halogénezószerekkel például tionil-kloriddal, tionol-bromiddal, foszforpentakloriddal vagy -bromiddal, illetve foszforoxikloriddal történő reakciójuk útján nyerhetők. Az alkil-szulfoniloxi - vagy aril-szulfoniloxi-csoportot tartalmazó észterek pl. a metánszulfonétok vagy p. tozilszulfonátok az alkoholok és metán-szulfonilklorod vagy p-toluol-Bzulfonilklorid reakciójával kaphatók. Az V általános képletű vegyületek például Sugasawa éB munkatársai [Org. Synthesis 33, 11 (1953)] által közölt eljárással is előállíthatok. A IV általános kópletű monoszubsztituált piperazin-származékok többek között például úgy állíthatók elő, hogy az V általános képletű vegyületeket feleslegben alkalmazott piperazinnal reagáltatjuk [Ind. Chim. Belge 22, 416 (1957)], de alkalmazható szintézisükre a Kiichi Fujii és munkatársai által [J. Pharm. Soc. Japan 74, 1049-51 (1954)] leírt eljárás íb. A találmány szerinti vegyületeket gyógyászati készítménnyé alakítjuk. A gyógyszerkészítményt orálisan, rektálisan és/vagy parenterálisan adagolhatjuk. Orális adagoláshoz a készítményt tabletta, drazsé vagy kapszula formájában állíthatjuk elő. Orális készítmények előállításához töltőanyagként pl. tejcukor vagy keményítő használható. Kötóvagy granuláló anyagként például zselatint, karboximetil-cellulóz-nátriumot, metil-cellulózt, polivinil-pirrolidont, vagy keményítócsirizt alkalmazhatunk. Szétesést elősegítő anyagként elsősorban burgonyakeményítőt vagy mikrokristályos cellulózt adagolunk, de használhatunk utraamilopektint vagy formaldehid-kazeint stb. is. Anti-adhezív és csúsztató anyagként talkumot, kolloidélis kovasavat, sztearint, kalcium-, és magnézium-sztearátot stb. alkalmazhatunk. A tublettát például nedves granulálással, majd azt követő préseléssel állíthatjuk elő. Az összekevert ható-, és töltőanyagokat valamint adott esetben a szétesést elősegítő adalék egy részét a kötőanyagok vizes, alkoholos, vagy vizes-alkoholos oldatával megfelelő berendezésben granuláljuk, majd a granulátumot megszáritjuk. Ezután a szárított granulátumhoz keverjük az egyéb szétesést elősegítő, csúsztató és antiadhéziós segédanyagokat, majd a keveréket tablettává préseljük. Adott esetben az adagolás megkőnynyítésére a tablettát osztórovátkával látjuk el. A tablettákat a hatóanyag és alkalmas segédanyagok keverékéből közvetlenül préseléssel is előállíthatjuk. A tablettát kívánt esetben a gyógyszerkészitésnél általánosan használt védő, ízesítő-, illetve színezőanyagok mint pl, cukor, cellulózszármazékok (metil—, vagy etil-cellulóz, karboximetil-cellulóz-nátrium stb.), polivinil-pírrolidon, kalcium-foszfát, kalcium-karbonát, élelmiszerszínezékek, élelmiszerfestéklakkok, aroma-anyagok, vasoxid-pigmentek stb. felhasználásával drazsírozhatjuk. Kapszula előállítása esetén a ható-, és segédanyagok keverékét kapszulába töltjük. Rektális adagoláshoz a készítményt kúp formájában állítjuk elő. A kúp a hatóanyagon kívül vivöanyagmasszát, ún, adeqs pro suppositorit tartalmaz. Vivóanyagként növényi zsiradékot mint például keményített növényi olajokat, 12-18 szénatomos zsírsavakat trigliceridjeit előnyösen Witepsol néven védjegyzett vivóanyagokat, használhatunk. A hatóanyagot a megolvasztott vivőanyag-masBzában homogénen eloszlatjuk, és öntési eljárással kúpokat készítünk. ParenteráliB adagoláshoz a készítményt injekció formájában állítjuk elő. Injekciós oldat előállításánál a hatóanyagokat adott esetben oldásközvetítők mint pl. polioxietilén-szorbitán-monolaurát-, monooleét, vagy monosztearát (Tween 20, Tween 60, Tween 80) jelenlétében desztillált vízben, és/vagy különböző szerves oldószerekben mint pl. glikol-éterekben oldjuk. Az injekciós oldat ezen kívül különböző segédanyagokat éspedig konzerváló szereket mint például benzilalkoholt, p-hidroxi-benzoesav-metil-, vagy propil-észtert, benzalkonium-kloridot vagy fenil-merkuri-borátot stb., továbbá antioxidánsokat mint pl. aszkorbinsavat, tokoferolt, nátrium-piroszulfátot és adott esetben fémnyomok megkötésére komplexképző anyagot mint például etiléndiamin-tetraacetátot, továbbá pH beállitó és pufferanyagokat, valamint adott esetben helyi érzéstelenitót mint pl. lidokaint tartalmazhat. A találmány szerinti gyógyszerkészítményt tartalmazó injekciós oldatot az 10 15 20 23 30 35 40 45 50 55 60 65 6
