196195. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új l,4-diszubsztituált piperazin származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
11 196195 12 ampullába töltés előtt szűrjük, majd töltés után sterilizáljuk. A napi adagok a beteg állapotától, a kezelendő rendellenességtől függenek és felnőtteknél 5-200 mg az alkalmas dózis orális adagolás esetén. Az I általános képletű piperazinszármazékok előállítását a következő példákkal szemléltetjük anélkül, hogy igényünket a példákra korlátoznánk. I. példa l-(2-[bisz(4-fluor-fenil)-metoxi)-etil)-4--(3-[biaz(4-fluor-fenil)-metoxi]-propil)-piperazin-dimaleál 2,5 g 60%-os olajos nátrium-hidrid-diszperzió, 13,7 g 4,4’-difluor-benzhidrol és 64 ml vízmentes toluol szuszpenzióját nitrogén atmoBzréfában keverés közben 30 percig visszafolyató hűlő alkalmazásával forraljuk és utána 6,8 g l-(2-klór-etil)-4-(3-klór-propil)-piperazin 14 ml vízmentes toluollal készült oldatát csepegtetjük hozzá. A forralást további 2 órán át folytatjuk, majd a reakcióelegyet lehűtjük és vizet adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes kálium-karbonáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradék benzolos oldatát alumínium-oxid rétegen átszűrjük és bepárlás után etanolos oldatban, maleinsav-etanollal készített oldatát adjuk hozzá. A kristályos dimaleát só olvadáspontja 189-190 °C. Homaz: 61,0%. A dimaleát BÓból a bázist hig vizes ammónium-hidroxid-oldattal szabadítjuk fel. A bázis elemanalízise a képletre számítva: számított: C 70,93%; H 6,12%; F 12,82%; N 4,73%; talált: C 71,01%; H 6,03%; F 12,70%; N 4,86% A fenti példában ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő a következő vegyületet: l-{2-[(4-metoxi-fenil)-(3-trifluor-roetil-fenil)-metoxi3-etil)-4-(3-[(4-metoxi-fenil)-(3-trifluor-metil-fe nil)-me loxi]-propil)-piperazin-dimaleát: olvadáspontja: 166-167 °C Előállítása l-(2-hidroxi-etil)-4-(3-hidroxi-propil)-piperazin-dimetánszulfonát és 3- -(trifluor-metil)-4-metoxi-benzhidrol nátrium-alkoholátjának reagáltalásával történik. A bázis elemanalizise CasHwFe^O* képletre számítva: Bzámitott: C 65,35%; H 5,91%; F 15,90%; N 8,93%; talált: C 65,50%; H 6,00%; F 15,98%; N 8,72%. 2. példa 1—{3—[ (4-Fluor-fenil)-fenil-metoxi]-propil)-4-{2-[difenil-metoxi]-etil)-piperazin 10,1 g benzhidrolt és 6,2 g kálium-terc-butilótot 100 ml vízmentes tercier-butil-alkoholban argon atmoszférában 30 percig visszafolyató hűtő alatt forralunk, majd 19,6 g l-(3-[(4-fluor-fenil)-fenil-metoxi]-propil)-4-[2-klór-etil]-piperazin 40 ml vízmentes terc-butil-alkohollal készült oldatát csepegtetjük hozzá. További 1 órát forraljuk, majd a reakcióelegyet csökkentett nyomáson körülbelül 40 ml térfogatra betöményítjük, vizet adunk hozzá és benzollal extraháljuk. A benzolos fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, a benzolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot vákuumban frakcionáljuk. A címben szereplő vegyület forráspontja 247-250 °C/0,01 Hgmm. Hozam: 81,3%.. Elemanalízis a C35H39FN2O2 képletre számítva: számított: C 78,03%; H 7,30%; F 3,53%; N 5,20%; talált: C 78,21%; H 7,11%; F 3,69%; N 5,37%. 3. példa l-{2-[(2-Metil-fenil)-(4-fluor-fenil)-metoxii-etill-4-{3-[(2-metil-fenil)-(4-fluor-fenil)-metoxi]-propil}-piperazin-dimaleát 9,4 g l-(2-hidroxi-etil)-4-(3-hidroxi-propil)-piperazin 29,3 g 2-metil-4’-fluor-benzhidril-klorid és 24 ml tripropil-amin 120 ml dimetil-formamiddal készült oldatát keverés közben 8 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz vizet adunk és benzollal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, vákuumban az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot metanolban oldjuk, csontszénnel derítjük, szűrjük és a szűrlethez éteres maleinsav oldatot adunk. A kivált csapadékot szűrjük, metanolból átkristályosítjuk. A dimaleát olvadáspontja: 178-179,5 °C. Hozam: 68,0%. A bázis elemanalizise a C37H*2FjN202 képletre számítva: számított: C 75,99%; H 7,24%; F 6,50%; N 4,79%; talált: C 76,20%; H 7,33%; F 6,63%; N 4,88%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
