196194. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,4-diszubsztituált piperazinok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
7 1 aül 9-1 8 aril-szulfoniloxicsoport amennyiben Y jelentése -0M képletű csoport, vagy X hidroxilc sopor tot, halogénatomot , alkil-szulfoniloxi- vagy aril-szulfoniloxicsoportot képvisel, ha Y jelentése hidroxilcsoport - reagáltatunk, vagy b) egy IV általános képletű vegyületet - ahol Ri-Rs és Híg jelentése a fenti - V általános képletű piperazin-származékkal - a képletben R6, n jelentése a fenti és Y jelentése hidroxilcsoport vagy egy OM’ képletű csoport, ahol M’ jelentése alkálifém - reagáltatunk, vagy c) egy VI általános képletű vegyületet - ahol Ri-Rs és n jelentése a fenti és Z jelentése halogénatom vagy alkil-szulfoniloxi-, vagy aril-szulfoniloxicsoport - VII általános képletű piperazin-származékkal reagáltatunk, mely képletben R6 jelentése a fenti, vagy d) egy VIII általános képletű vegyületet - e képletben Ri-Rs és n jelentése a fenti - IX általános képletű vegyülettel - képletben Z és R6 jelentése a fenti - reagáltatunk, vagy e) egy VIII általános képletű vegyületet - e képletben Ri-Rs és n jelentése a fenti - egy X általános képletű aldehiddel - e képletben R7 2-5 szénatomos alkil-, alkenil-, vagy alkinilcsoport - és megfelelően megválasztott redukálószerrel reagáltatunk, vagy f) egy VIII általános képletű vegyületet - ahol R1-R5 és n a fenti jelentésű - valamely 3-6 szénatomos alkil-, alkenil- vagy alkinil-karbonsav acilezésre képes származékával reagáltatjuk, vagy g) egy XI általános képletű savamid karbonilcsoportját - e képletben Ri-Rs és n jelentése a fenti és Ra jelentése 3-6 szénatomos alkil-, alkenil-, vagy alkinilcsoport - redukálunk, és kívánt esetben egy olyan I általános képletű vegyületet, ahol R1-R5 és n a fenti jelentésű és R6 egy -C-R7 általános képletű II 0 csoportot jelent, melyben R7 a már megadott jelentésű, kívánt esetben R6 helyén 3-6 szénatomos alkil-, alkenil- vagy alkinilcsoportot tartalmazó I általános képletű vegyületté redukáljuk, vagy kívánt esetben egy olyan I általános képletű vegyületet, melynek képletében R1-R5 és n jelentése a fenti és R6 jelentése 3-6 szénatomos alkinilcsoport, kívánt esetben részlegesen vagy teljesen olyan I általános képletű vegyületté redukálunk, melyben R6 jelentése 3-6 szénatomos alkenil-, vagy alkilcsoport és a többi helyettesitő a fenti jelentésű, vagy kívánt esetben az olyan I általános képletű vegyületet. ahol R1-R5 és n jelentése a fenti és Rß 3-6 szénatomos alkenilcsoportot képvisel, olyan I általános képletű vegyületté, ahol Rs jelentése 3-6 szénatomos alkilcsoport, Ri-Rs és n jelentése a már megadott - redukálunk, és kívánt esetben a fenti eljárások bármelyike szerint előállított terméket szervetlen vagy szerves savakkal savaddiciós sóvá vagy kvaternerező ágenssel kvaterner amraónium-sóvá alakítjuk. Az I általános képletű vegyületek egy vagy több aszimmetrikus szénatomot tartalmazhatnak, és Így különböző sztereoizomer formában létezhetnek. A találmány szerinti I általános képlettel jellemzett vegyületek tehát lehetnek bázisok, savaddiciós sók, kvaterner ammónium-sók, racemátok, szétválasztott optikai izomerek és ezek keverékei, valamint szolvátjai pl. hidrátjai. A kiindulási anyagok ismertek vagy az irodalomból ismert eljárásokkal állíthatók elő. A II általános képletű benzhidrolok - ahol Y jelentése hidroxilcsoport vagy -OM képletű csoport és M jelentése -MgHlg csoport, ahol Híg halogén atomot jelent, például a megfelelő karbonil-vegyületekből szintetizálhatok Grignard-reagensekkel történő reakcióval [például: M. S. Kharasch és munkatársai: Grignard reactions of nonmetallic substances, Ed., Prentice-Hall. Inc. 138-143 ('954)]. Az V általános képletű alkoholok például a VIT általános képletű monoszubsztituált piperazinok alkilezésével állíthatók elő, alkilezőszerként Hlg-(CH2)n-0H általános képletű halogénalkanolokat alkalmazva, a képletben n és Híg jelentése a fenti. A III általános képletű halogénszármazékok például az V általános képletű alkoholok tionil-halogeniddel történő reakciójával állíthatók elő. A fenti vegyületek előállítását például 0. Hromatka és munkatársai: Monatshefte 87, 701-7 (1956) módszere szerint végezhetjük. A II és V általános képletű alkoholátok, ahol Y jelentése -OM’ képletű csoport és M’ jelentése alkálifém, a megfelelő alkoholokból állíthatók elő [például: Huben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie VI/2 6-34 (1963)] alkálifémmel, alkálifém-hidridekkel, - amidokkal stb. történő reakciójuk útján. A IV általános képletű vegyületek előállítását például, K. E. Hamlin és munkatársad [J. Am. Chem. Soc. 71, 2731-4 (1949)] és R. Baltzly és munkatársai: [J. Org. Chem. 14, 775-82 (1949)] ismertetik. A VI általános képletű éterek előállítását pl. Sugasawa [Org. Synthesis 33, 11 (1953)] módszere szerint végezhetjük. . A VII és VIII általános képletű monoszubsztituált piperazin-származékok szintézisére például Kiichi Fujii [J. Pharm. Soc. Japan 74, 1049-51 (1954)], H. W. Stewart [J. Org. Chem. 13, 134-43 (1948)], T. Irikura [J. Med. Chem. 11 (4) 801-4 (1968)] módszereit 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
