196194. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,4-diszubsztituált piperazinok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
9 196194 10 vagy az 549 420 sz. belga szabadalmi leírásban közölt módszereket alkalmazhatjuk, A XI általános képletű kiindulási anyagokat például a II általános képletű alkoholátokból állíthatjuk elő a XII általános képletű vegyületekkel való reakciójuk útján, a reakciót az a) eljárásban megadott körülmények között végezve. A XII általános képletű vegyületek - ahol Híg, n és R6 jelentése a fenti - például a Chemical Abstracts 57: p 13 778 d helyen referált 3 041 341 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint állíthatók elő. A találmány szerinti a) eljárás értelmében egy II általános képletű vegyületet. - e képletben Ri-Rs jelentése a fenti és Y jelentése -0M képletű csoport, ahol M jelentése a már megadott - vízmentes, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben reagálhatjuk a III általános képletű piperazin-származékkal, ahol n és R6 jelentése a fenti és X alkil-szulfonil-oxi-, aril-szulfonil-oxicsoportot vagy halogénatomot képvisel. A III általános képletű vegyület reaktív származékaként annak mezilátját, tozilátját, előnyösen azonban kloridját vagy bromidját alkalmazhatjuk. A reakciót előnyösen közömbös gázatmoszférában, pl. nitrogén vagy argon atmoszférában végezzük. Oldószerként pl. alifás vagy aliciklusos étereket, Így di-(n-butil)-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt.; alifás vagy aromás szénhidrogéneket, pl. n-hexánt, ligroint, benzolt, toluolt, xilolt; vagy dimetil-szulfoxidot, hexametil-foszforamidot, stb. vagy a fenti oldószerek elegyét alkalmazhatjuk. Abban az esetben, ha Y jelentése hidroxilcsoport és a III általános képletű vegyület reaktiv származékaként a fent felsoroltakat alkalmazzuk, a reakciót előnyösen a reakcióban felszabaduló sav megkötésére alkalmas szervetlen vagy tercier szerves bázis jelenlétében végezzük, de alkalmazhatjuk savmegkötöszerként a III általános képletű vegyület feleslegét is. A reakció inert szerves oldószerben, de oldószer alkalmazása nélkül is végrehajtható. Ha mind Y, mind X jelentése hidroxilcsoport, a kondenzációt előnyösen az éterképzésnél szokásos szervetlen vagy szerves savak, vagy savanyú sóik jelenlétében végezzük, atmoszferikus vagy csökkentett nyomáson, és a keletkező vizet azeotróposan kidesztilláljuk az elegyből. Oldószerként alifás vagy aromás szénhidrogéneket, pl. n-heptánt, toluolt, xilolt, alifás vagy aliciklusos étereket, mint di-(n-butil)-étert, dioxánt, stb. használhatunk. A találmány szerinti b) eljárás értelmében a IX általános képletű benzhidril-halogenidet, előnyösen - kloridot vagy - bromidot az V általános képletű piperazin-származékkal - ahol a szubsztituensek jelentése a már megadott - reagáltatjuk. A reakciót az a) eljárásban leírt körülmények között végezzük. 4 reakció lejátszódása után a terméket izoláljuk. A reakcióelegy feldolgozása történhet például oly módon, hogy a reakcióelegyet vízre öntjük, majd a terméket oldószeres extrakcióval különítjük el. A szerves fázist vízzel halogénmentesre mossuk, szárítjuk, bepároljuk. A nyersterméket például kromatografáljuk és/vagy kristályosítással tisztítjuk. A találmány szerinti c) eljárás értelmében a VI általános képletű vegyületet, ahol a szubsztituensek jelentése a már megadott, valamely reakcióképes formájában, előnyösen mezilátja, toxilátja, bromidja vagy kloridja formájában reagáltatjuk a VII általános képletű 1-alkil-, alkenil-, vagy alkinil-piperazinnal. A reakciót előnyösen szerves oldószerben, valamely, a reakcióban felszabaduló sav megkötésére alkalmas bázis jelenlétében hajtjuk végre. Oldószerként szénhidrogéneket, így ligroint, benzolt, toluolt, xilolt; halogénezett szénhidrogéneket, így kloroformot; étereket, így dioxánt; alkoholokat, így etanolt; észtereket, így etil-acetátot; savamídokat, így dimetil-formamidot; ketonokat, igy acetont, metil-izobutil-ketont vagy a felsorolt oldószerek elegyét alkalmazhatjuk. Savmegkötőszerként szervetlen vagy tercier szerves bázisokat, például alkálifém-karbonátokat, -hidroxidokat, trietil-amint, piridint, stb. vagy a VII általános képletű piperazin-származek fölöslegét alkalmazhatjuk. Ha savmegkötő szerként tercier szeves bázist vagy VII általános képletű vegyületet használunk, ezek egyszersmind oldószerül is szolgálhatnak. A reakciót 20 °C és az oldószerek forráspontja közötti hőmérsékleten végezhetjük, adott esetben katalizátor jelenlétében. Katalizátorként például alkálifém-jodidokat alkalmazhatunk. A találmány szerinti d) eljárás értelmében egy VIII általános képletű l-(benzhidril-oxi-alkil)-piperazinnak a IX általános képletü vegyülettel való reagáltatását előnyösen a c) eljáráshoz hasonló módon valósítjuk meg. A találmány szerinti e) eljárás értelmében a VIII általános képletű vegyületet ahol - Ri-Rs és n jelentése a fenti - egy X általános képletű aldehiddel - ahol R? jelentése 2-5 szénatomos alkil-, alkenil-, vagy alkinilcsoport - és egy alkalmas redukálószerrel reagáltatjuk. A VIII és X általános képletű vegyületet előnyösen inert szerves oldószerben, redukálószer például hidrogén és valamely a katalitikus hidrogénezésnél alkalmazott katalizátor, pl. Raney-Ni jelenlétében reagáltatjuk, vagy egy különösen előnyös kiviteli mód szerint a reakciót alkálifém-cianó-bórhidrid, előnyösen nátrium-cianó-bórhidrid jelenlétében hajtjuk végre [C. F. Lane: Synthesis, 135 (1975)]. Az f) eljárás szerint a VIII általános képletű piperazin származékokat - ahol Rí- R5 és n jelentése a fenti - 3-6 szénatomos alkil-, alkenil-, vagy alkinil-karbonsavak re5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 05 6
