196193. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenilecetsav származékok előállítására és az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
19 196193 20 A vegyületek vércukorszintcsôkkentô hatásának vizsgálata során még 10 mg/kg orálisan beadott dózis esetén sem figyeltünk meg toxikus mellékhatást. Az új vegyületek gyakorlatilag nem toxikusak; a D és F vegyület egy egyszeri 500 mg/kg-os orális dózisát (1%-os metil-cellulózzal készített szuszpenzió) 3-3 hím és nőstény egérnek beadva fiáidéul egyetlen állat sem pusztult el a 14 napos utólagos megfigyelési szakasz alatt. A találmány szerinti (I) általános képletül vegyületek és fiziológiailag elfogadható sóik farmakológiai tulajdonságaik alapján alkalmasak a diabetes mellitus kezelésére. Erre a célra adott esetben más hatóanyagokkal kombinálva a szokásos galenikus készítményformákban, Így tabletták, drazsék, kapszulák, porok vagy szuszpenziók alakjában készíthetők el. Felnőttek egységadagja 1-50 mg, előnyösen 2,5-20 mg, naponta egyszer vagy kétszer. A találmány szerinti megoldást a következő példákkal világítjuk meg közelebbről. 1. példa {2-etoxi-4-[ N-(l -/2-piperidino-fenil/-l- butil)-amino-karbon il-metil)-fenil}-ace-tonitril előállítása 2 g (4,5 millimól) 2-etoxi-4-[N-(l-/2-piperidino-fenil/-l-butil)-amino-karbonil-metil]-benzil-kloridot tartalmazó oldathoz (előállítása 2-etoxi-4-[N-(l-/2-piperidino-fenil/-l-butil)-amino-karbonil-metil]-benzil-alkoholból tionil-kloriddal, kloroformban hozzáadjuk 0,255 g (5,2 millimól) nátrium-cianid 2,2 ml vízzel készített oldatát, és 0,069 (0,22 millimól) benzil-tributil-aramónium-klorid fázisátmeneti katalizátort, és az elegyet 5 napig keverjük szobahófokon. Ezután hozzáadunk további 0,069 g fázisátmeneti katalizátort, és egy kis szemcse kálium-jodid és 0,2 g nátrium-cianid 1 ml vízzel készített oldatát, és az elegyet még 24 órát keverjük; ezt kővetően újból hozzáadjuk a fenti három anyag azonos mennyiségét és még 12 órát keverjük. Az elegyhez 40 ml metilén-kloridot adunk, vízzel kétszer kirázzuk, a metilén-kloridos fázist nátrium-szulfát és kálium-karbonát fölött szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk Kieselgel-en, toluol és etil-acetát 5:1 arányú elegyével eluálva. Kitermelés: 1,53 g (az elméleti 78%-a); olvadáspont: 116-118 °C (metilén-klorid és dietil-éter elegyéből kristályosítva). 2. példa [2-etoxi-4-(N/-cc-fenil-piperidino-benzil/-arnino-karbonil-met.il)-fenil J-ace ton it ril előállítása 0,32 g (6,5 millimól) nátrium-cianid 40 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatához 50- -60 °C-on hozzácsőpögtetjük 2,6 g (5,45 millimól) 2-e toxi-4-(N-/cc-f enil-2-piper idi no-benzil)-amino-karbonil-rnetil)-benzil-klorid 10 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatát. Az elegyet 60 °C-on keverjük 5 óra hosszat, majd vízbe öntjük és kloroformmal extraháljuk, az extraktumot vákuumban bepároljuk, a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk Kieselgel-en, eluálószerként toluol és etil-acetát 5:1 arányú elegyét alkalmazva. Kitermelés: 1,2 g (az elméleti 47%-a); olvadáspont: 145-148 °C. 3. példa {2-etoxi-4-[N- (1-/2- piper idino-fe nil/-1- -bulil)-amino-karbonil-metil]-fenil}-ecetsav-etilószter előállítása 1,3 g (3 millimól) {2-etoxi-4-[N-(l-/2-pipe ridi no-fenil/-l-butil)-amino-kar bonil-metil]-fe nil)-acetonitril 30 ml abszolút etanollal készített, forráspontra hevített és kevert oldatába száraz hidrogén-kloridot vezetünk 3 óra hosszat. Az elegyet ezután vákuumban bepároljuk, a bepárlási maradékhoz 25 ml vizet adunk és 15 percig keverjük 50 °C-on. Az elegy pH-értékét ezután szilárd nátrium-hidrogén-karbonat adagolásával 7-re állítjuk be, és etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízzel háromszor kirázzuk, nátrium-szulfát és káliura-karbonát fölött szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk Kieselgel-en, eluálószerként kloroform és etil-acetát 9:1 arányú elegyét alkalmazva. Kitermelés: 1,0 g (az elméleti 69%-a); olvadáspont: 91-93 °C (petroléterből kristályosítva). 4. példa [2-etoxi-4-(N-/cc-fenil-2-piperidino-benzil/-amino-karbonil-n}etil)-fenil]-ecetsav-etilészter előállítása 1,2 g (2,57 millimól) [2-etoxi-4-(N-/cc-fenil- 2-poperidino-benzil/-amino-karbonil-metil) -fenil)-acetonitril 20 ml metanollal készített, oldatába, amelyet keverünk és visszafolyató hűtő alatt forralunk, száraz hidrogén-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 11
