196193. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenilecetsav származékok előállítására és az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
21 196193 22-klorídot vezetünk 4 óra hosszat. Az elegyet besűrítjük, vízbe öntjük és kloroformmal extraháljuk. Az- extraktumot szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk; a bepárlási maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk Kieselgel-en, eluélószerként toluol és etil— -acetát 4:1 arányú elegyét alkalmazva. Kitermelés: 340 mg (az elméleti 26%-a); olvadáspont: 136-138 °C (acetonitril és víz elegyéből kristályosítva); tömegspektrum: molekulacsúcs m/e=500 (számított: m/e=500). 5. példa {2-etoxi-4-[N- ( 1-/2-piperi dino-feníl/-1 - -butil)-amino-karbonil-metil]-fenil}-ecetsav előállítása 0,67 g (1,4 millimól) {2-etoxi-4-[N-(l-/2- -piperidino-fenil/-l-butil)-amino-karbonil-metil]-fenil}-ecetsav-etilészter 10 ml etanollal készített oldatához 2,8 ml 1 N nátrium-hidroxidot adunk és az elegyet 4 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. Ezután vákuumban 50 °C-on bepároljuk, a bepárlási maradékhoz vizet és néhány csepp metanolt adunk, és pH-ját 1 N ecetsavval 6-ra állítjuk be. Az elegyet jégen hűtjük, eközben csapadék válik ki, amelyet szűrünk és etanolból átkristályosítunk. Kitermelés: 0,47 g (az elméleti 74%-a); olvadáspont: 158-159 °C (etanolból kristályosítva). 6. példa [2-etoxi-4-(N-/cc-íenil-2-piperidino-ben- zil/-amino-kar bonil-me til)-fenil]-ecetsav előállítása A cim szerinti vegyületet az 5. példában leírttal analóg módon, [2-etoxi-4-(N-/oc-fenil-2-piperidino-benzil/-amino-karbonil-metil)-fenil]-ecetsav-metilészter lúgos elszappanositásával állítjuk elő. Kitermelés: az elméleti 45%-a; olvadáspont: 146-148 °C. 7. példa 2-etoxi-4-[N-(l-/2-piperidino-fenil/-l-butill-amino-karbonil-metilj-fahéjsav- -etilészter előállítása 0,327 g (7,5 millimól) 55%-os olajos nátrium-hidrid 4 ml abszolút dioxánnal készített szuszpenziójához élénk keverés közben lassan hozzácsöpögtetjük 1,68 g (7,5 millimól) dietil-foszfono-ecetsav-etilészter 3 ml abszolút dioxánnal készített oldatát. A reakció lezajlása után az elegyet még 45 percig 80 °C- ra melegítjük, majd szobahőmérsékletre hütjuk, hozzácsöpögtetjük 2,11 g (5 millimól) 2- -etoxi-l-[N-( l-/2-piperidino-fenil/-l-butil)-a m i no-kar borúi-inetilj-benzalde hid (előállítása a megfelelő bcnzil-alkoholból poridinium-klór-kromáttal végzett oxidációval, kloroformban) 4 ml albszolút dioxánnal készített oldatát és 2 óra hosszat 50 °C-ra melegítjük. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, kloroformmal extraháljuk, a szerves extraktumot szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk Kieselgel-en, eluálószerként kloroform és etil-acetát 19:1 arányú elegyét alkalmazva. Kitermelés: 1,64 g (az elméleti 66,7%-a); olvadáspont: 130-131 °C (dietil-éterből kristályosítva). 8. példa 2-etoxi-4-[N- ( 1 -/2-piperi dino-fenil/-1 - -butil)-amino~karbonil-meti]]-fahé jsav- -nitril előállítása A cim szerinti vegyületet a 7. példában leirttal analóg módon állítjuk elő, 2-etoxi-4- -[N-(l-/2-piperidino-fenil/-l-butil)-amino-karbonil-metilj-benzaldehidből dietil-foszfono-acetoniLr illel. Kitermelés: az elméleti 61%-a; olvadáspont: 125-128 °C (petroléterból kristályosítva). 9. példa 2-etoxi-4-(N-/oc-fenil-2-piperidino-benzil/-amino-karbonil-metil)-fahé jsav-etilészter előállítása 1,8 g (8 millimól) dietil-foszfono-ecetsav-etilészter 10 ml abszolút 1,2-dimetoxi-etánnal készített oldatét keverés közben, nitrogénatmoszférában 0,19 g (8 millimól) 50%-os nátrium-hidriddel kezeljük. Ezután hozzáadjuk 2 g (4,4 millimól) 2-etoxi-4-(N-/oc-fenil-2-piperidino-benzil)-amino-karbonil-metil)-benzaldehid 15 ml abszolút 1,2-dimetoxi-etánnal készített oldatát és az elegyet 30 percig keverjük szobahőmérsékleten; vákuumban bepároljuk és a bepárlási maradékot megosztjuk víz és kloroform között. A kloroformos extraktumot szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot oszlopkromatográfiásan tisztitjuk Kieselgel-en, eluálószerként toluol és etil-acetát 5:1 arányú elegyét alkalmazva. Kitermelés: 0,37 g (az elméleti 17%-a); olvadáspont: 111-113 °C (ciklohexánból kristályosítva). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
