196193. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenilecetsav származékok előállítására és az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
13 06193 14 zolban vagy benzol és etanol elegyében hidrogénnel hajtjuk végre, megfelelő hidrogénező katalizátor, úgymint szénhordozós palládium, Raney-nikkel vagy trisz(trifenil-foszfin)-rodium(I)-klorid jelenlétében, 0-100 °C, előnyösen 20-50 °C hőmérsékleten, 100-500 kPa hidrogénnyomáson, vagy amennyiben W” cianocsoportot tartalmaz, naszcens hidrogénnel, például metanolos magnéziummal, vagy egy komplex réz-hidriddel, például a réz-bromidból, nátrium-bisz(2-metoxi-etoxi)-aluminium-hidridből és szek-butanolból előállított komplexszel, -78 °C és 50 “C közötti hőmérsékleten. Eközben más csoportok is redukálhatók, például a benzíl-oxi-csoport hidroxicsoporttá, az alkenil- vagy alkinilcsoport a megfelelő alkilcsoporttá, vagy a formilcsoport hidroxi-metil-csoporttá; vagy más csoportok hidrogénatommal helyettesíthetők, például egy halogénatom hidrogénatommal váltható fel. A találmány szerinti v) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgál, amelyeknek képletében R3 jelentése alkoxi- vagy alkanoil-oxi-csoporttal helyettesített 1-2 szénatomos alkilcsoport. A v) eljárás szerint (XIII) általános képletű vegyületet - a képletben Rí, Rí és W jelentése a fenti, R3’ jelentése hidroxicsoporttal helyettesített 1-2 szénatomos alkilcsoport - (XIV) általános képletű vegyülettel - a képletben Rí jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, acetil- vagy propionilcsoport, U jelentése könnyen kicserélhető nukleofil csoport, úgymint halogénatom, szulfonil-oxi-csoport, acetoxi- vagy propionil-oxi-csoport, vagy a szomszédos hidrogénatommal együtt diazocsoport is lehet, amennyiben R7 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport - reagáltatunk. A reakciót célszerűen egy megfelelő halogeniddel, anhidriddel, szulfonsavészterrel, kénsavdiészterrel vagy diazo-alkánnal, például metil-jodiddal, dimetil-szulfáttal, etil— -jodiddal, dietil-szulfáttal, n-propil-jodiddal, i-propil-bromiddal, acetil-klorid dal, acetanhidriddel, propionsav-kloriddal, propionsavanhidriddel, p-toluol-szulf on sav-e tils zterrel vagy metánszulfonsav-(i-propil)-észterrel végezzük, adott esetben egy bázis, úgymint nátríum-hidrid, kálium-karbonát, nátrium-hidroxid, kálium-t-butilát vagy trietil-amin jelenlétében; végezhetjük diazo-metánnal is, adott esetben egy Lewis-sav, például bór-trifluorid jelenlétében, előnyösen megfelelő oldószerben, úgymint acetonban, dietil-éterben, tetrahidrofuránban, dioxánban, piridinben vagy dimetil-formamídban, 0-100 °C, előnyösen 20-50 °C hőmérsékleten; az acilezőszerként alkalmazott anhidrid egyidejűleg oldószerként is szolgálhat. Amennyiben a (XIII) általános képletben W jelentése karboxi-, karboxi-metil-, 2-karboxi-etil- vagy 2-karboxi-etenil-csoport, és/ /vagy Rí jelentése hidrogénatom, ez a vegyület egyidejűleg a megfelelő észter- és/ /vagy éterszármazékká alakítható. A találmány szerinti vi) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására alkalmazható, amelyeknek képletében Ra jelentése alkoxi-karbonil-csoport. A vi) eljárás értelmében (XV) általános képletű vegyületet - a képletben Rí, Rí és W jelentése a fenti, Ra jelentése hidrogén- vagy alkélifématom - vagy annak adott esetben a reakcióelegyben előállított reaktív származékát (XVI), általános képletű vegyülettel - a képletben Rs jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, T jelentése hidroxicsoport vagy könnyen lecserélhető nukleofil csoport, úgymint helogénatom vagy szulfonil-oxi-csoport, vagy az Rs csoport szomszédos hidrogénatomjával együtt egy diazocsoportot is jelenthet - reagáltatunk. A (XV) általános képletű vegyület reaktív származéka lehet például inüdazolidja. A reakciót célszerűen oldószerként a megfelelő alkoholt, vagy más megfelelő oldószert, úgymint metilén-kloridot, kloroformot, dietil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, dimetil-formamidot, benzolt vagy toluolt alkalmazva hajtjuk végre, adott esetben egy a savat aktiváló reagens, vagy egy vizelvonószer, például hidrogén-klorid, kénsav, klór-hangyasav-etilészter, tionil-klorid, szén-tetraklorid és trifenil-foszfin keveréke, karbonildiimidazol vagy N,N’-diciklohexi!-karbodiimid vagy ezek izokarbamidétere jelenlétében, adott esetben egy reakciógyorsító, például réz-klorid jelenlétében, és adott esetben egy szervetlen bázis, úgymint kálium-karbonát, vagy egy tercier szerves bázis, úgymint trietil-amin, l,8-diaza-biciklo[5,4,0]undec-7-én vagy piridin jelenlétében, vagy átészteresítéssel, például egy megfelelő szénsavdiészterrel, -20 °C és 100 °C közötti, előnyösen azonban -10 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten. Amennyiben a (XV) általános képletben W jelentése karboxlcsoport, ez a csoport a reakció során a megfelelő alkoxi-karbonil-csoporttá alakítható. A racemátok utólagos szétválasztását oszlopkromatográfiával vagy nagyteljesítményű folyadékkromatográfiával végezhetjük diasztereomer adduktok vagy komplexek képzésével egy királis szakaszban. A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek továbbá sóikká, és gyógyászati felhasználásra fiziológiailag elfogadható sóikká alakíthatók szervetlen vagy szerves savakkal vagy bázisokkal. Savként alkalmazhatunk például sósavat, hidrogén-bromidot, kénsavat, foszforsavat, tejsavat, citromsavat, borkősavat, borostyánkósavat, maleinsavat, fumársavat, aszparaginsavat vagy glutaminsavat, és bázisként nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot, kalcium-hidroxidot, ciklohexil-amint, etanoi-amint, dietanol-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 05 8
