196193. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenilecetsav származékok előállítására és az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
11 196193 12 (IV) általános képletű vegyületet - a képletben Rí és R4 jelentése a fenti, B jelentése vegyértékkótés, vagy metilén-, etilén- vagy eteniléncsoport, A jelentése nitrilcsoport, vagy (1-4 szénatomos)-alkoxi-karbonil- vagy benziloxi-karbonilcsoport és emellett L jelentése az R3 jelentésénél fent megadott csoportok valamelyike- hidrolízisnek, termolizisnek, hidrogenolizisnek vagy alkoholízisnek vetünk alá. Amennyiben A jelentése a (IV) általános képletben például t-butil-oxi-karbonil-csoport, a t-butilcsoport termikusán is lehasítható, adott esetben egy inert oldószerben, úgymint metilén-kloridban, kloroformban, benzolban, toluolban, tetrahidrofuránban vagy dioxánban és előnyösen egy sav, úgymint p-toluol-szulfonsav, kénsav, foszforsav vagy polifoszforsav katalitikus mennyiségének jelenlétében, előnyösen az alkalmazott oldószer forráshőmérsékletén, például 40- -100 °C hőmérsékleten. Amennyiben A jelentése a (IV) általános képletben például benzil-oxi-karbonil-csoport, a benzilcsoport hirdogenolitikusan is lehasítható, hidrogénező katalizátor, úgymint szénhordozós palládium jelenlétében, megfelelő oldószerben, úgymint metanolban, etanolban, metanol és viz elegyében, etanol és víz elegyében, jégecetben, ecetsav-etilészterben, dioxánban vagy dimetil-formamidban, előnyösen 0-50 °C hőmérsékleten, például szobahőmérsékleten, és 100-500 kPa hidrogénnyomáson. Amennyiben a vegyület halogéntartalmú, hidrogenollzissel egyidejűleg dehalogénezhetjük is; a vegyületben jelenlevő kettős- vagy hármaskötést is hidrogénezhetjük vagy az esetleg jelenlevő benzil-oxi-karbonil-csoportot is lehasíthatjuk a hidrogenilízissel egyidejűleg. A találmány szerinti ii) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására vonatkozik, amelyeknek képletében R4 jelentése hidrogénatom. A ii) eljárás szerint (V) általános képletű vegyületből - a képletben Rí, Rj és W jelentése a fenti, Rs egy 1-4 szénatomos alkilcsoport - az alkilcsoportot lehasítjuk. Az éterhasitást végezhetjük például sav, úgymint hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, kénsav, bór-tribromid, alumínium-triklorid vagy piridin-hidroklorid jelenlétében, célszerűen megfelelő oldószerben, úgymint metilén-kloridban, jégecetben vagy vízben, vagy ezek valamilyen keverékében, -78 °C és 250 °C közötti hőmérsékleten; az éterhasítást' vagy egy protonsav jelenlétében, célszerűen 0-150 °C, előnyösen 50-150 °C hőmérsékleten végezzük, vagy egy Lewis-savval, előnyösen oldószerben, például metilén-kloridban -78 °C és 250 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A találmány szerinti iii) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgál, amelyeknek képletében R4 jelentése 1- 3 szénatomos alkilcsoport. A iii) eljárás értelmében (VI) általános képletű vegyületet - a képletben Ri, R3 és W jelentése a fenti - (VTI) általános képletű vegyülettel - a képletben R6 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, X jelentése könnyen lecserélhető nuklec.fil csoport, például halogénatom, szulfonil-oxi-csoport vagy a szomszédos hidrogénatommal együtt diazocsoport, amennyiben R« jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport - reagáltatunk, és kívánt esetben a kapott vegyületet hidrolizáljuk. A reakciót célszerűen egy megfelelő halogenid, szulfonsavészter, kénsavdiészter vagy diazo-alkán, például metil-jodid, dimetil-szulfát, etil-bromid, dietil-szulfát, propil-bromid, i-propil-bromid, allil-bromid, p-toluol-szulfonsav-etilészter, metánszulfonsav-(i-Fropil)-észter vagy diazo-metán alkalmazásával hajtjuk végre, adott eseben egy bázis, úgymint nátrium-hidrid, kálium-karbonát, nétrium-hidroxid, kélium-t-butilát vagy trietil-amin jelenlétében, megfelelő oldószerben, úgymint acetonban, dietil-éterben, tetrahidrofuránban, dioxánban vagy dimetil-formamidban, 0-100 °C, előnyösen 20-50 °C hőmérsékleten. Amennyiben a (VI) általános képletben R3 jelentése karboxicsoport és/vagy W jelentése karboxi-, karboxi-metil-, 2-karboxi-etilv&gy 2 karboxi-etenil-csoport, ez a vegyület egyidejűleg megfelelő észterszármazékává is alakítható. Az Így kapott vegyületet szükség esetén az észtercsoport lehasitásával átalakíthatjuk a kívánt (I) általános képletű vegyületté. Az észtercsoport hasítását hidrolízissel hajtjuk végre, célszerűen egy sav, úgymint sósav, kénsav, foszforsav vagy triklór-ecetsEv, vagy egy bázis, úgymint nátrium-hidroxii vagy kálium-hidroxid jelenlétében, megfelelő oldószerben, úgymint vizben, metanolban, metanol és víz elegyében, etanolban, etanol és víz elegyében, viz és i-propanol vagy víz és dioxán elegyében -10 °C és 120 °C közötti, például a szobahőmérséklettől a reakcióelegy forráspontjáig terjedő hőmérsé kleten. A találmány szerinti iv) eljárással olyan (I) általános képletű vegyületeket állíthatunk elő, amelyeknek képletében W jelentése 2- -karboxi-etil-, 2-(alkoxi-karbonil)-etil- vagy 2- ciano-etil-csoport. A iv) eljárás értelmében (XII) általános képletű vegyületet - a képletben Ri, R3 és R4 jelentése a fenti, W” jelentése 2-karboxi-etenil-, 2-(alkoxi-):arbonil)-etenil- vagy 2-ciano-etenil-csoport - redukálunk. A redukciót előnyösen megfelelő oldószerben, úgymint metanolban, etanolban, i-propanolban, etil-acetátban, dioxánban, tetrahidrofuránban, dimetil-formamidban, ben5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
