196193. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenilecetsav származékok előállítására és az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
9 1S6193 10- (XVIII) általános képletű vegyülettel - a képletben R4 jelentése a fenti, W" jelentése (amennyiben R3” jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal, 2-3 szénatomos al kanoil-oxi-c sopor ttal, tetrahidrof ura élcsoporttal, tetrahidropiranilcsoporttal, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal vagy fenilcsoporttal helyettesített 1-2 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos alkenilcsoport, 3-5 szénatomos alkinilcsoport, karboxicsoport vagy 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport) karboxi-metil-, 2-karboxi-etil-, alkoxi-karbonil-metilvagy 2-(alkoxi-karbonil)-inetil-csoport, amelyeknek alkoxicsoportja 1-4 szénatomos, vagy W” jelentése (amennyiben Rs”’ jelentése 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal, 2-3 szénatomos alkanoil-oxi-csoporttal, tetrahidrofuranilcsoporttal, tetrahidropiranilcsoporttal, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal vagy fenilcsoporttal helyettesített 1-2 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos alkenilcsoport, 3-5 szénatomos alkinilcsoport, karboxicsoport vagy 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport) karboxi- vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport - reagáltatunk. A reakciót erős sav jelenlétében végezzük, amely egyidejűleg oldószerként is szolgálhat; előnyösen tömény kénsavat alkalmazunk és a reakciót 0-150 °C, előnyösen 20- -200 °C hőmérsékleten végezzük. Amennyiben a (XVIII) általános képletben R4 jelentése allilcsoport, ezt a csoportot a reakció sorén vagy a reakció után viz hozzáadáséval lehasítjuk. A találmány szerinti f) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgál, amelyeknek képletében R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, R3 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal, tetrahidrofuranilcsoporttal, tetrahidropiranilcsoporttal, 5-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal vagy fenilcsoporttal helyettesített 1-2 szénatomos alkilcsoport, és W jelentése ciano-metil-, 2-ciano-etil-, karboxi-metil-, 2-karboxi-etil-, allcoxi-karbonil-metil-, vagy 2-(alkoxi-karbonil)-etil-csoport, amelyeknek alkoxicsoportja 1-4 szénatomos, vagy Rs jelentése 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal, tetrahidrofuranilcsoporttal, tetrahidropiranilcsoporttal, 5-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal vagy fenilcsoporttal helyettesített 1-2 szénatomos alkilcsoport, és W jelentése, karboxil- vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport. Az f) eljárás értelmében (XIX) általános képletű vegyületet - a képletben Rí, és R4 jelentése a fenti, D jelentése (a) képletű csoport, amelyben Rio és R11 jelentése a hozzájuk kapcsolódó szénatommal együtt 1-6 szénatomos alkilidéncsoport, 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal, tetrahidropiranilcsoporttal, tetrahidrofuranilcsoporttal, 5-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal vagy fenilcsoporttal helyettesített 1-2 szénatomos alkilidéncsoport, és W"" jelentése ciano-metil-, 2-ciano-etil-, 2-ciano-etenil-, karboxi-metil-, 2-karboxi-etil-, 2-karboxi-etenil-, alkoxi-karbonil-metil-, 2-(alkoxi-karbonil)-etil- vagy 2-(alkoxi-karbonil)-etenil-csoport, amelyeknek alkoxirésze 1-4 szénatomos, vagy Rio és R11 jelentése a hozzájuk kapcsolódó szénatommal együtt 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal, tetrahidrofuranilcsoporttal, tetrahidropiranilcsoporttal, 5-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal vagy fenilcsoporttal helyettesített 1-2 szénatomos alkilidéncsoport, és W”” jelentése, karboxi- vagy (1-4 szénatomos alkoxij-karbonil-csoport, amely fenilcsoport helyettesítőt tartalmazhat - redukálunk. A redukciót célszerűen hidrogénnel végezzük hidrogénező katalizátor, úgymint szénhordozós palládium vagy Raney-nikkel jelenlétében, megfelelő oldószerben, úgymint metanolban, etanolban, i-propanolban, etil-acetátben, dioxánban, tetrahidrofuránban, dimetil-formamidban, benzolban vagy benzol és etanol elegyében, 0-100 °C, előnyösen 20- -50 °C hőmérsékleten, 100-500 kPa hidrogénnyomáson. Egy megfelelő királis hidrogénező katalizátor, mint egy fém-ligand komplex, például [(2S),(4S)-l-(t-butoxi-karbonil)-4- -(difenil-foszfino)-2-(difenil-foszfino-metil)- p irr öli din-ró dium-ciklooktadién( 1,5) ]-per klórét alkalmazása esetén a hidrogénfelvétel enantioszelektíven megy végbe. A katalitikus hidrogénezéssel egyidejűeg továbbá más csoportok is redukálhatok, például a benzil-oxi-csoport hidroxicsoporttá, vagy a formilcsoport hidroxi-metil-csoporttá, vagy a jelenlevő más csoportok hidrogénatomra cserélhetők, például a halogénatom helyére hidrogénatom léphet. A találmány szerint előállított olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében R3 jelentése a fenti, de hidrogénatomtól eltérő, szélválaszthatók enantiomerjeikre. A találmány szerinti i) eljárással azokat az (I) általános képletű vegyületeket állíthatjuk elő, amelyeknek képletében R3 jelentése karboxi- vagy alkoxi-karbonil-csoport és W jelentése a fenti, vagy W jelentése karboxi-, karboxi-metil-, 2-karboxi-etil-, 2-karboxi-etenil—, alkoxi-karbonil-, alkoxi-karbonil-metil-, 2-(alkoxi-karbonil)-etil- vagy 2-(a)koxi-karbonil)-eteni)-csoport és R3 jelentése a fenti. A i) eljárás szerint 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
