196193. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenilecetsav származékok előállítására és az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 196193 8 juk, továbbá a reakció során keletkező vizet azeotróp desztillációval, például toluollal végzett melegítéssel vízleválasztó alatt, vagy szárítószer, úgymint magnézium-szulfát vagy molekulaszita alkalmazásával is elválaszthatjuk. A találmány szerinti b) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületck előállítására szolgál, amelyeknek képletében W jelentése ciano-metil- vagy 2-ciano-etil-csoport. A b) eljárás szerint (VIII) általános képletű vegyületet - a képletben Rí, Rs és R4 jelentése a fenti, E jelentése metilén- vagy etiléncsoport, Y jelentése könnyen lecserélhető nukleofil csoport, úgymint halogénatom vagy szulfonil-oxi-csoport, például klór-, bróm- vagy jódatom, metán-szulfonil-oxi- vagy p-toluol-szulfonil-oxi-csoport - egy alkáli-cianiddal, úgymint nátrium- vagy kálium-cianiddal reagál ta tunk. A reakciót célszerűen megfelelő oldószerben, úgymint dimetil-szulfoxidban vagy dimetil-formamidban 0-100 °C, előnyösen 20- -50 °C hőmérsékleten hajtjuk végre; végezhetjük kétfázisú rendszerben is, például metilén-klorid és víz keverékében egy fázisátmeneti katalizátor, úgymint benzil-tributil-ammónium-klorid jelenlétében 0-100 °C, előnyösen 20-50 °C hőmérsékleten. A találmány szerinti c) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgál, amelyeknek képletében W jelentése ciano-metil-, 2-ciano-etil- vagy 2-ciano-etenil-csoport. A c) eljárás értelmében (IX) általános képletű vegyületet - a képletben Ri, R3 és R4 jelentése a fenti, G jelentése metilén-, etilén- vagy etenilcsoport - dehidratálunk. A dehidratálást vízlehasítószerrel, például foszfor-pentoxiddal, foszfor-oxi-kloriddal, trifenil-foszfin és szén-tetraklorid keverékével vagy p-toluol-szulfonsav-kloriddal végezzük adott esetben oldószerben, például metilén-kloridban, acetonitrilben vagy piridinben, 0-100 °C, előnyösen 20-80 °C hőmérsékleten. A találmány szerinti d) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgál, amelyeknek képletében W jelentése 2-ciano-etenil-, 2-karboxi-etenil- vagy 2-(alkoxi-kar bonil)-e te nil-c söpört. A d) eljárás szerint (X) általános képletű vegyületet - a képletben Ri, R3 és R4 jelentése a fenti - egy megfelelő, (XI) általános képletű ecetsavszármazékkal - a képletben Q jelentése karboxi-, alkoxi-karbonil- vagy cianocsoport, Z jelentése hidrogénatom, alkoxi-karbonil-, dialkil-foszfono- vagy trifenil-foszfóniumhalogenid-csoport - reagáltatunk. A reakciót célszerűen oldószerben, úgymint dietil-éterben, tetrahidrofutánban, 1,2- -dimetoxi-etánban, dioxánban, dimetil-formamidban, Loluolban vagy piridinban hajtjuk végre, egy bázis mint kondenzálószer jelenlétében, amely lehet például nátrium-karbonát, nátrium-hidrid, kálium-t-butilát vagy piperidin, 0-100 °C, előnyösen 20-80 °C hőmérsékleten. A találmány szerinti e) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására vonatkozik, amelyeknek képletében R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal, 2-3 szénatomos alkanoil-oxi-csoporttal, tetrahidrofuranilcsoporttal, tetrahidropiranilcsoporttal, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal vagy fenilcsoporttal helyettesített 1-2 szénatomos alkoxicsoport, 3-6 szénatomos alkenilcsoport, 3-5 szénatomos alkinilcsoport, karboxicsoport vagy 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, és W jelentése karboxi-metil-, 2-karboxi-etil-, alkoxi-karbonil-metil- vagy 2-(alkoxi-karbonil)-etil-csoport, amelyeknek alkoxicsoportja 1-4 szénatomos, vagy R3 jelentése 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal, 2-3 szénatomos alkanoil-oxi-csoporttal, tetrahidrofuranilcsoporttal, tetrahidropiranilcsoporttal, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal vagy fenilcsoporttal helyettesített 1-2 szénatomos alkoxicsoport, 3-6 szénatomos alkenilcsoport, 3-5 szénatomos alkinilcsoport, karboxicsoport vagy 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, és W jelentése metil-, formil-, karboxi- vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport. Az e) eljárás értelmében (XVII) általános képletű - a képletben Rí jelentése a fenti, R3” jelentése (amennyiben W jelentése karboxi-metil-, 2-karboxi-etil-, alkoxi-karbonil-metil- vagy 2-(alkoxi-karbonii)-etil-csoport, amelyeknek alkoxicsoportja 1-4 szénatomos) hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal, 2-3 szénatomos alkanoil-oxi-csoporttal, tetrahidrofuranilcsoporttal, tetrahidropiranilcsoporttal, 3-7 szénatomos cikloulkilcsoporttal vagy fenilcsoporttal helyettesített 1-2 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos alkenilcsoport, 3-5 szénatomos alkinilcsoport, karboxicsoport vagy 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, vagy R3” jelentése (amennyiben W jelentése karboxi- vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-c söpört 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal, 2-3 szénatomos alkanoil-oxi-csoporttal, tetrahidrc furanilcsoporttal, tetrahidropiranilcsoporttal, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal vagy fenilcsoporttal helyettesített 1-2 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos alkenilcsoport, 3- 5 szénatomos alkinilcsoport, karboxicsoport vagy 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
