196192. lajstromszámú szabadalom • Eljárás [di(terc-butil)-benzilidén]-tiazolidinon származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 196192 A találmány tárgya eljárás új [difterc-. -butil)-benzilidén]-tiazolidinon-vegyületek előállítására, melyek mind gyulladásgátlószerként, mind érszűkűlet-okozta sejtkárosodások kezelésére alkalmazhatók. Az emlősök - az emberek és az állatok egyaránt - tudvalevőleg a gyulladások és az azokkal járó duzzanatok, gyengeség, csökkent mozgásképesség, fájdalom és láz különböző fajtáitól szenvedhetnek. Bár számos gyulladásgátló szer hatásos ezen gyulladásos állapotok - mint a reumás ízületi gyulladás, reumás csigolya-gyulladás, csontízületi gyulladás, elfajult ízületi megbetegedések és hasonlók - tüneti kezelésében, a 'többségük alkalmazása nem kívánatos mellékhatásokkal - például emésztőszervi irritációval - jár együtt. A reumatikus és izületi megbetegedések patogenézise és etiológiája máig is nyitott kérdés, míg a biztonságosabb, jobban kalibrált, a gyulladásos folyamatokat lassító és ezen megbetegedések tüneteit enyhítő gyógyszerek iránti igény továbbfokozódik. Például a reumatikus ízületi gyulladás esetén bármely a gyulladást csökkentő szer fontos a bénulás kifejlődésének csökkentésében vagy hátráltatásában. A találmány tárgya olyan di-t-butit-fenol-származékok előállítása, melyek gyulladáBgátló szerként is hasznosak, de egyúttal az ízületi gyulladás kifejlődését is lelassítják. Az 5-[3,5-bisz(l,l-dimetil-etil)-4-hidroxi-benzilidén]-2-tioxo-4-tiazolidinont már Teuber és munkatársai leírták [Liebigs Ann. Chem., 757 (1978)], mint bizonyos, a peptidek spin jelzésére alkalmas vegyületek intermedierjót, azonban semminemű biológiai használhatóságról nem tettek említést. Bizonyos 3,5- -di-(terc-butil)-4-hidroxi-fenil-szubsztituált azol-Bzármazékokat Isomura és munkatársai [Chem. Pharm. Bull., 32 (1), 152 (1984)] gyulladásgátló szerként írtak le. Hidaka és munkatársai [Japan. J. Pharmacol., 36, 77 (1984)] az oc-[3,5-di-(terc-butil)-4-hidroxi-benzilidén]-"j-butir ólak tonnák tulajdonítottak gyulladásgátló hatást. Egyes rodanin, származékok 4 464 382 számú USA szabadalom szerint az aldóz-reduktáz inhibitoraként műkődnek, azonban valamennyi szabadalmaztatott vegyület a rodanin-gyűrű N-atomján ecetsav-szubsztituenst tartalmaz. Megállapítottuk, hogy a (III) általános képlettel jellemezhető di-(terc-butil)-fenol-vegyületek, ahol R hidrogénatom vagy 1-4 BzénatomoB alkilcsoport, gyulladásos állapotok, mint pl. ízületi gyulladás kezelésében hatásosak. A találmány tárgya továbbá eljárás gyógyászati készítmények előállítására, melyek a (III) általános kópletű vegyületet hatóanyagként tartalmazzák egyéb - egy vagy több - gyógyáBzatilag elfogadható vivöanyaggal. Az 1-4 szénatomos alkilcsoport megjelölés metil-, etil-, propil-, i-propil-, butil-, i-butil-, szek-butil- és terc-butil-csoportokat jelenthet. Az (1) általános képletű vegyületek - ahol R hidrogénatom - Teuber és munkatársai mái- leírták [Liebigs Ann. Chem., 757 (1978)]. A vegyületet 3,5-di-(terc-butil)-4- -hidroxí-benzaldehíd és rodanin reakciójával állítják elő jégecetben refluxáltatva, ömlesztett nátrium-acetát-katalizátor jelenlétében. A találmány szerint úgy járunk el, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet, ahol R a fenti, redukálunk, majd kívánt esetben olyan (III) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R 1-4 Bzénatomos alkilcsoport, egy (II) általános képletű vegyületet alkilezünk. Előnyösen az (I) általános képletű vegyületet egy alkohol (pl. etanol) és sósav elegyében cink jelenlétében melegítjük, az átalakulás ekkor teljesen végbemegy. A tion "edukciója a benzilidén-csoport kettős kötésének megőrzésével úgy vihető végbe, hogy a tiont valamilyen redukálószer, pl. trialkil-ónhidrid, előnyösen tri-(n-butil)-ónhidrid, jelenlétében, egy inert oldószerben, például toluolban, és lehetőleg egy szabad gyökös iniciátor, pl. azo-bisz-izobutironitril jelenlétében melegítjük. A reakció általában az 50-120 °C hőmérséklettartományban végbemegy. A szubsztituálatlan (III) általános képletű vegyület (R=H) megfelelő RL képletű alkilezŐBzerrel - ahol L egy megfelelő kilépő csoport, mint pl. halogén (jodid vagy bromid) - történő alkilezése a (II) általános kópletű vegyület megfelelő N-alkilezett származékához vezet. Ezt az átalakítást rendszerint inert oldószerben, pl. tetrahidrofuránban vagy dimetil-formamidban egy erős bázis, pl. nátrium-hidrid jelenlétében hajtjuk végre. A tipikus reakcióhőmérséklet a 0e-100 “C hőmérséklet-intervallumba esik. A következő példák a találmányban szereplő vegyületek előállítását illusztrálják. 1. Példa 5-{[3,5-bisz(l,l-dimetil-etil)-4-hidroxi-fenil]-metilén)-2-tioxo-4-tiazolidinon (lia vegyület) (oltalmi körön kívüli vegyület) 117,2 g 3,5-di-(terc-butil)-4-hidroxi-benzaldehidet, 66,6 g rodanint és 143,5 g ömlesztett Ha-acetátot melegítünk nitrogénatmoszféra alatt 2500 ml jégecetben refluxáltatva. 23 órás melegítés után a reakcióelegyet lehűtjük és keverés közben 1 liter etanol és 1 liter jég elegyére öntjük. 500 ml vizet adunk hozzá, majd 30 perces kevertetéB után a képződött csapadékot leszűrjük. A szilárd 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
