196192. lajstromszámú szabadalom • Eljárás [di(terc-butil)-benzilidén]-tiazolidinon származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

5

3 OG 192

6

terméket 500 ml etil-acetátban szuszpendáltatjuk, majd szűrjük. A csapadékot ezután 3 liter etanolban oldjuk, forrásig melegítjük és körülbelül 450 ml vizet adunk hozzá, míg az oldat opálos nem lesz. Szobahőmérsékletre hűtés után szűréssel a címben megadott kívánt vegyület 99,6 g-ját nyerjük. O. p.: kb. 260 °C

Analízis a C1SH23NO2S2 összegképletre: számított: C: 61,86, H: 6,63, N: 4,01,

talált: C: 62,13, H: 6,55, N: 4,15

2. Példa

5-([3,5-bisz-(l,l-dimetil-etil)-4-hidroxi-fenil]-metilén)-4-tiazolidinon (Ilb vegyület) és

5-{[3,5-bisz(l,l-dimetil-etil)-4-hidroxi-fenil]-metil)-4-tiazolidinon (IIc, oltalmi körön kívül eső vegyület)

69,90 g 4-[{3,5-bisz(l,l-dimetiletil)-4- -hidroxi-fenil]-metilén)-2-tioxo-4-tiazolidinon 4 liter etanolban készített oldatát hidrogénezzük 500 psi nyomáson 200 g 5%-os csontszenes palládium jelenlétében 100 “C-on egy éjszakán át. Ezután a reakcióelegyet szűrjük, majd szárazra pároljuk. Az anyagot részletekben feloldjuk 1 térfogatnyi forró etil-acetátban, hígítjuk 2 térfogatnyi hexánnal, szűrjük és szilikagéllel töltött kromatografáló oszlopra töltjük. 35%-os etil-acetát hexános oldatát használva eluensként különböző frakciókat nyerünk, melyeket a kívánt vegyületre vonatkoztatott tisztaságuk szerint egyesítünk. Összesen 4,6 g Ilb vegyületet izolálhatunk kromatográfiásan. A többségükben Ilb vegyületet tartalmazó frakciókat etil-acetát/hexán elegyéböl átkristályosítotluk, így a Ilb vegyületre a teljes kitermelés

13,79 g volt. A szennyezőként IIc vegyületet tartalmazó frakciók ismételt kromatografálása Bzilikagélen 25%-os etil-acetát hexános oldatát használva eluensként a IIc vegyületet 9,82 g-os kitermeléssel eredményezte.

Az 5-{[3,5-bisz(l,l-dimetil-etil)-4-hidroxi-fenil]-metilén)-4-tiazolidinon O.p.-ja: 209- -213 °C.

Analízis a CiafosNChS összegképletre: számított: C: 67,67, H: 7,89, N: 3,38%;

talált: C: 67,44, H: 8,11, N: 4,65%.

Az 5-([3,5-bisz{l,l-dimetil-etil)-4-hidroxi-fenil]-metil}-4-tiazolidinon op.-ja: 149-152 °C. Analízis a CisfoiNCbS összegképletre: számított: C: 67,25, H: 8,47, N: 4,36%;

talált: C: 67,43, H: 8,44, H: 4,21%.

3. példa

5-([3,5-bisz(l,l-dimetil-etil)-4-hidroxi-fenil]-metilén)-3-metil-2-tioxo-3-tiazolidinon (oltalmi körön kívüli vegyület)

A címben megadott vegyületet 76%-os kitermeléssel nyerhetjük 3,5-di-(terc-butil)-4-hidroxi-benzaldehid és N-metil-rodanin reakciójával az 1. példában megadott eljárást követve. Op.: >260 °C.

Analízis a C19H25NO2S2 összegképletre: számított: C: 62,77, H: 6,93, N: 3,85,

S: 17,64%;

talált: C: 62,54, H: 7,05, N: 3,66,

S: 17,82%.

4. Példa

5-([3,5-bisz(l,l-dimetil-etil)-4-hidroxi-fenil)-metilén)-3-metil-4-tiazolidinon

A címben megadott vegyület 71%-os kitermeléssel állítható elő a 3. példában előállított tion 10,31 g-jának 38,15 ml tri-(n-butil)-ón-hidriddel és 1,16 g azobisz-izo-butironitrillel (AIBN) történő melegítésével, 142 ml toluolban refluxáltatva 1 óráig. A termék kinyerése érdekében a lehűtött reakcióelegyhez vizet adunk, a fázisokat szétválasztjuk, a szerves fázist 1 N sósavval és telített NaCl oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk és a maradékot kromatográfiásan tisztítjuk, szilikagélen, gradiens-eluciót alkalmazva 10-50%-os hexán-etil-acetát elegyével. A tisztított termék op.-je 142-144 °C.

Analízis a C19H27NO2S összegképletre; számított: C: 68,43, H: 8,16, H: 4,20,

talált: C: 68,68, H: 8,00, N: 3,97.

5. Példa

5-([3,5-bisz(l,l-dimetil-etil)-4-hidroxi-fenil]-metilén)-3-etil-4-tiazolidinon

9,58 g ([3,5-bisz(l,l-dimetil-etil)-4-hidroxi-fenil]-metilén)-4-tiazolidinon 150 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához nátrium-hidrid ásványolajjal készült 60%-os diszperziós oldatának 1,20 g-ját adjuk. A gázfejlödés megszűnte után a reakcióelegyhez 2,4 ml etiljodidot adunk és két napon át argonatmoszférában kevertetjük. Ezután az elegyet 6 órán át refluxáltatjuk, lehűtjük, dietil-éterrel és vízzel hígítjuk és a pH-ját 1 N sósavval pH 3-ra állítjuk be. A fázisokat elválasztjuk, a Bzerves fázist telített nátrium-bikarbonát-, majd telített nétrium-klorid-oldattal mossuk. A szárított szerves fáziB bepárlásával és a maradék szilikagélen történő kromatográfiás tisztításával 10-30%-os etil-acetát-hexán-elegyes gradienB-eluciót alkalmazva, a kívánt végtermék 3,65 g-ját nyerhetjük. 0. p.; 169-172 °C.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

4