196191. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-aril-2,4-dialkil-3H-1,2,4-triazol-3-tion származékok előállítására
I HIGH)] 8 va az állatokat egyenként megvizsgálják egy plexi-hengerben, 30 másodpercen át. A ptózis prevencióját vagy késleltetését akkor tekintjük jelentős mértékűnek, ha u megfigyelési időből 50%-nál kevesebbet tesz ki az az idő, amely alatt az állat mindkét szeme csukva van. Az ED50 érték itt a vizsgált vegyületnek azt a dózisát jelenti, mely a vizsgált állatok 50%-ánál jelentős mértékben preventálja a ptözißt. Az ilyen vizsgálatokban patkányoknál (a kezelés előtt 30 perc időt alkalmazva) az imipramin ED50 értéke 2,6 mg/kg, míg azonos körülmények között az 5-(4-klór-fenil)-2,4- -dimetil-3H-l,2,4-triazol-3-tion ED50 értéke 0,14. Egereknél 60 perces kezelés előtti idővel az imipramin ED50 értéke 4,1 mg/kg, míg azonos körülmények között az 5-(4-klór-fenil)-2,4-dimetil-3H-l,2,4-triazol-3-tion ED50 értéke 0,27. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek közül az egyik leghatásosabb az 5-(4-klór-fenil)-2,4-dimetil-3H-l,2,4-triazol-3-tion. Az antidepressziv hatás mérésének egy másik módszere (lásd Niemegeers, Carlos, J. E. ’’Antagonism of Reserpine - Like Activity", S. Fielding and Lai, Putura, 73-98. oldalak) az RO-4-1284 által előidézett hypotermiával (a rendesnél alacsonyabb testhőmérséklet) szembeni ellenállás vizsgálata, mely a következőképpen történik: Kifejlett egerek súlyát lemérik, és külön-külön dróthálós ketrecekbe helyezik őket. Mérik és feljegyzik mindegyik egér hőmérsékletét a végbélben, majd beadják nekik a vizsgált gyógyszert vagy hordozóanygot. Egy bizonyos idő eltelte után 20 mg/kg i. p. (intraperitoneális) dózisban beadják az RO-4-1284 2 mg/ml koncentrációjú, desztillált vizes oldatát. Ezután az egereket 30 percre egy hideg (-16 °C-os) helyiségbe viszik át, majd további 30 percig szobahőmérsékleten tartják őket. Ekkor (tehát 60 perccel az RO-4-1284 beadása után) ismét feljegyzik mindegyik egér végbelében a mért (rektális) hőmérsékletet. Ilyen körülmények között az RO-4-1284 a rektális hőmérsékletben 10-12 °C-os csökkenést okoz. A kontrollként tízes csoportokban RO-4-1284-gyel kezelt egerek véghőmérsékletéből nagyszámú méréB alapján egy 100 egérre vonatkozó, u. n. "történeti kontroll”-t képeznek. Ezt időről időre felújítják, oly módon, hogy a legrégebbi adatokat újabbakkal cserélik ki. Minden olyan, gyógyszerrel kezelt állatot, melynek véghőmérséklete (az RO-4-1284 beadása után) magasabb, mint a történeti kontroll + 2 S. D. ( = standard deviáció) úgy tekintünk, hogy jelentős mértékű ellenállást mutat az RO-4-1284 hypotermikus hatásával szemben. Az ED50 érték itt a vizsgált vegyületek azon dózisa, mely a vizsgált állatok 50%-ában az R0-4- -1284 által okozott hypotermiával szemben jelentős mértékű ellenállást hoz létre. 60 perces kezelés előtti időt és a hatá- Bok értékeléséhez a fenti kritériumokat alkalmazva megállapítottuk, hogy a desipramin ED50 értéke 0,1 mg/kg i. p., az imipraminé 1,8 mg/kg i. p., a Catron-é 0,7 mg/kg i. p., az 5-(4-klór-fenil )-2,4-dime til-3H-1,2,4-triazol-3-tioné pedig 0,34 mg/kg i. p. A szokásos laboratóriumi módszerekkel végzett vizsgálatok, valamint az ismert szerekkel végzett összehasonlítható vizsgálatok alapján feltételezhető, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek olyan farmakológiái hatásokat mutatnak, mint általában az antidepressziv gyógyszerek, tehát javítják a depressziós betegek kedélyállapotát., s így felhasznéhatók az endogén depresszióban, más néven pszichotikus vagy öregkori depresszióban szenvedő betegek kezelésére. Ilyen felhasználás esetén az (I) általános képletű vegyületek hatása viszonylati gyorsan jelentkezik és tartósan fennmarad. Ezek a vegyületek antidepressziv hatásukat feltehetően kb. 0,25-25 mg/testsúly-kg/nap dózisban fejtik ki, de a pontos dózist és adagolást természetesen befolyásolják olyan - a diagnosztizáló orvos által meghatározott - tényezők, mint a betegség súlyossága, a beteg életkora stb. A parenterálisan beadott hatóanyagmennyiségek általában az orális dózisok l/4-ét-l/2-ét teszik ki. Orális alkalmazáshoz a találmány szerinti eljárással előállított vegyületekből előállíthatok szilárd vagy folyékony készítmények, pl. kapszulák, pirulák, tabletták, pasztillák, porok, oldatok, szuszpenziók vagy emulziók. A szilárd készítmény egységdózis-forméja lehet pl. egy egyszerű zselatin-típusú kapszula, mely tartalmaz pl. lubrikálószereket és valamilyen inert töltőanyagot, mint pl. laktózt, szacharózt vagy gabonakeményítöt. A tabletták készíthetők olyan hagyományos tabletta-alapanyagokkal, mint amilyen a laktóz, szacharóz vagy gabonakeményítő; ezek kombinálhatok kötőanyagokkal is, mint amilyen az akácia, gabonakeményítő vagy zselatin, továbbá dezintegráló szerekkel, mint pl. burgonyakeményitővel vagy alginsavval és lubrikálószerekkel, mint pl. sztearinsavval vagy magnézium- sztearáttal. Parenterális beadáshoz a találmány szerinti eljárással előállított vegyületekből valamilyen, fiziológiailag elfogadható hígítóanyaggal és egy gyógyászati hordozóanyaggal injektáló dózisokban oldatot vagy szuBzpenziót állíthatunk elő. A hordozóanyag lehet valamilyen steril folyadék, pl. víz, alkoholok, olajok vngy más elfogadható szerves oldószerek. A folyékony készítmény tartalmazhat felületaktív vagy más, gyógyászatilag elfogadható adalékanyagokat is. Az ilyen készítményekben alkalmazható olajok lehetnek kőolaj-, állati, növényi vagy szintetikus eredetűek, mint pl.: földimogyoró-olaj, szójaolaj vagy ásványolaj. Általában előnyösen alkalmazható folyékony hordozóanyagok - különösen injektáló oldutokhoz - a víz, a sós, vizes dexlrcz-oldal és ehhez hasonló cukor-oldatok, az 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
