196191. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-aril-2,4-dialkil-3H-1,2,4-triazol-3-tion származékok előállítására
2. Példa 5 190191 6 l-(4-klói—benzoil)-2,4-dime til-tiosze mikar bazid 1,19 g (0,01 mól) 2,4-dimetil-tioszemikarbazidot 10 ml piridinben oldunk, és keverés közben, caeppenként hozzáadunk 1,3 ml (0,0102 mól) 4-klór-benzoil-kloridot. A reakcióelegy megsárgul ób enyhén felmelegszik. Az elegyet 1 éjszakán át keverjük, majd szárazra pároljuk, (gy 3,61 g (97%) bézs-színű Bzilárd anyagot kapunk, ami az előállítani kívánt l-(4-klór-benzoil)-2,4-dimetil-tioszemikarbazid és piridin-hidroklorid keveréke. Ezt a keveréket a következő ciklizálási lépéshez általában további tisztítás nélkül használjuk. Ha az l-(4-klór-benzoil)-2,4-dimetil-tioszemikarbazidot tisztán kívánjuk előállítani, akkor a keveréket vízzel kezeljük, az oldatlanul maradt részt leszűrjük, vízlégszivattyúval szárítjuk, majd etanolból átkristályosítjuk. 1,03 g (40%) színtelen, matt, tűs kristályokból álló anyagot kapunk, mely 206-208 “C-on bomlás közben olvad. A végtermék előállítása 3. Példa 5-(4-klór-fenil)-2,4-dime tn-311-1,2,4-triazol-3-tion Az l-(4-klór-benzoil)-2,4-dimetil-tioszemikarbazid és a piridin-hidroklorid 1:1 arányú keverékét (3,61 g), melyet a 2. példában leírt módon állítottunk elő, 1 mól-ekvivalensnyi (100 ml, 0,01 mól) vizes mátrium-hidrokarbonát-oldattal keverjük, és visszafolyási hőmérsékletre melegítjük. Ezen hőmérsékleten a keverést 5 órán át folytatjuk, majd a reakcióelegyet hűlni hagyjuk, és néhány órára hűtőszekrénybe helyezzük. Ezután a képződött csapadékot leszűrjük, és előbb vízlég- Bzivattyúval, majd pedig exszikkátorban, nagyvákuumban megszárítjuk. A kívánt terméket így 2,01 g (84%) bézs-színű por alakjában kapjuk meg. Ezt azután gyorskromatográfiáBan, majd izopropanolból történő átkriBtályositással tisztítjuk, így 1,74 g (73%) apró, halványsárga, lemezes kristályokból álló anyagot kapunk. O. p.: 113-115°C. Lényegében hasonló módon állíthatjuk elő az alábbi (I) általános képletű vegyületeket, ha az 1-3. példában alkalmazott reagenseket a megfelelő Rj, Rí-szubsztituált reagensekkel helyettesítjük: Arilcsoport Rí R4 Olvadáspont (°C) 4. 2-C1C6H«-CHa-CHa 138-140 5. 4-ClCeHí-CHa-CHa 114-116 6. 4-ClCeH«-CHa C2H5 113-115 7. 4-ClC6H«-CHa n-C3TÍ7 240-250/ /0,55 mm 8. 2,4-CbC6H3--CHa-CHa 135-137 9. 3,4-Cl2C6H3--CHa-CHa 161-163 10. 2,6-Cl2CeH»-CHa-CHa 115-116 11. 2-FC6H4--CHa-CHa 106-108 12. 3-FCeHa-CHa-CHa 126-128 13. 4-FC6H4--CHa-CHa 130-132 14. 2,4-F2C6H3--CHa-CHa 102-104 15. 2,6-F2C6H3--CHa-CHa 158-160 16. 3-CFaCeH4--CHa-CHa 73-75 17. 4-CH3C6H4--CHa-CHa 94-96 18. 4-CHaOCeH4--CHa-CHa 96-98 19. 3,4-OCHj-OC6H3--CHa-CHa 142-144 20. 4-CHaO-3-(n-CíffiOJCsHa-CHa-CHa 95-97 21. 4-CHaO-3-(ciklo-CsllaOJCeHa-CHa-CHa 175-177 22. 4-CIC6H4--C2H5-C2H5 91-93 23. 4-CIC6H4--C2U3-CHa 118-120 24. 4-{terc,-bu-CHa-CHa 160-162 til)-CsH«-Az 1-3. példában leírt módszerek alkalmazásával további (I) általános képletű vegyületek is előállíthatok. Az (I) általános képletű vegyületek farmakológiái tulajdonságai és relatív hatásossága a szokásos laboratóriumi módszerekkel könnyen meghatározható. Más, a klinikai gyakorlatban antidepresszív szerként ismert anyagokkal összehasonlítva könnyen meghatározható a gyógyszer adagolása. Szokásos vizsgálat pl. a rezerpin által előidézett ptózis (szemhéjcsüngés) prevenciója (megelőzése) egereknél és patkányoknál. Az ilyen vizsgálatoknál a lemért súlyú egereket vagy patkányokat külön-külőn (egyedenként) dróthálós ketrecekbe zárják, és beadják nekik a vizsgált gyógyszert vagy csak a hordozóanyagot. Meghatározott idő eltelte után a patkányoknak szubkután, az egereknek pedig intravénásán, egy farki vénába adják be a rezerpinnek híg ecetsavval készített oldatát. Patkányoknál 4 mg/1 koncentrációjú oldatot alkalmaznak 4 mg/kg-os dózisban, egereknél az oldat koncentrációja 0,2 mg/1, az alkalmazott dózis pedig 2 mg/kg. 90 perc múl-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 4
