196188. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kinazolindion-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
22 196188 23 I. Táblázat A pélo.p. Hozam Az (la) általános képletben da száma (°C) % Z R3 43. 136-139 80.6 H-CH3-CII3 44. 153-155 66.1 H-CH3-CHzp 45. 241-243 65.8 H H P j 46. 101-103 31.9 H-CH2 CH2CO2CH3-CH2pl 47. 110-114 72.1 H-CH2 CH2CO2CH3-CH3 48. 191-194 44.0 H H 3-metoxi-fenil 49. 208-211 80.5 H H-CH2CH3 50. 165-167 53.4 H-CH2 CH2CO2CH3 3-metoxi-fenil 51. 262-265 100.0 H H 4-klór-fenil 52. 159-161 64.5 H H-CH2CH2CH2CH3 53. 169-172 59.4 H-CH2 CH2CO2CH3 4-klór-fenil 54. 135-137 75.0 H H morfolino-propil 55. 165-167 84.0 H H 1-piridil 56. 139-144 30.0 H H 1-piridil 57. 197-199 60.0 Cl H 1-piridil 58. 197-199 75.0 Cl H 1-piridil 59. 160-162.5 7.0 H H-CH2CH2CH2-OH 60. 82-84 18.0 H H l-hidroxi-but-2-il 61. 149-151 20.0 Cl H l-hidroxi-but-2-il 62. Példa 64. Példa 3-(2-Klór-etil)-5,6-dimetoxi-kinazolin-2,4 3-(2-Hidroxietil )-5,6-dimetoxi-kinazolin-(1H, 3H)-dion előállítása 30-2,4 (1H, 3H )dión előállítása 2,0 g, 7,51 mmól 5,6--dimetoxi-3-( hidroxi-2,1 g 7,2 mmól etil-N(2-etoxi-karbonil-etil)-kinazolin-2,4-dion és 0,76 ml, 10,45-3;4-dimetoxi-feni!)-karbamát és 0,78 ml, mmól tionil-klorid 20 ml kloroformban lévő 0792 g, 12,96 mmól 2-amino-etanol elegyét elegyét nitrogéngáz atmoszférában erős me-35 keverés közben 30 percig 160-170 °C hőmérchanikus keverés mellett 4 órán át visszafosékleten tartjuk. A félszilárd anyagot vályás mellett forraljuk. A kapott szilárd reakkuumban bepároljuk és a visszamaradó anyacióelegyet eldörzsöljük, majd szárítjuk. Ily got 30 ml izopropanollal eldörzsöljük. Az oldmódon piszkosfehér szilárd nyersterméket hatatlan anyagot kiszűrjük és szárítjuk. Ily kapunk. A kapott nyersterméket 100 ml me-40 módon 60,9%-os hozammal 1,17 g cím szerinti tanolból átkristályositva 0,86 g cím szerinti terméket nyerünk piszkosfehér szilárd anyag terméket nyerünk (A) fehér szilárd anyag formájában. A kapott termék olvadáspontja formájában. A kapott termék olvadáspontja 222-224 °C, 118-120 °C. A találmány szerint előállított kinazolin-45 dión származékok szívműködést segítő hatá-63. Példa 3-(Hidroxi-etil-amino-etil )-5,6-dimetoxi-kinazolin-2,4( 1H, 3H)-dion előállítása 50 2,0 g, 6,73 mmól etil-N-(2-etoxi-karbonil-3,4-dimetoxi-fenil)-karbamát és 1,22 ml, 1,26 g, 12,11 mmól 2-/2-(amino-etil )-amíno/-et.anol elegyét keverés közben 160-170 °C hőmér- 55 sékleten tartjuk 45 percig. A reakcióelegyet ezután vákuumban bepéroljuk. A visszamaradó félszilárd anyagot kb. 75 ml izopropanolban eldörzsöljük és szárítjuk. Ily módon sárgásbarna színű szilárd nyersterméket ka- 6Ö punk. A nyersterméket 50 ml izopropanolból átkristályositva 30,3%-os hozammal 0,63 g cím szerinti terméket nyerünk fehér szilárd anyag formájában. A kapott tennék olvadáspontja 142-145 °C, 65 sát a következő vizsgálati eljárás szerint határoztuk meg. Felnőtt korcs kutyákat 45 mg/kg pentobarbitállal intraperitoneálisan anesztetizáltunk, majd mesterségesen lélegeztettünk. Feljegyeztük a femorális artérián mért artériás nyomást (MAP) és a pulzusnyomást a szivfrekvenciát mérő kardiotachométer működtetésére alkalmaztuk. A bal kamrai nyomást Millar katéterrel mértük és a dP/dtmax értéket számítottuk. Az állatok mellkasának jobb oldalát felmetszettük és a szív percvolument (CO) a leszálló aortás véráram elektromágneses áramlásmérővel való meghatározásával mértük. A miokardiális összehúzóerőt (CF) a jobb kamrába bevarrott Walton Brode nyúlásmérővel mértük. Az EKG II elvezetést is regisztráltuk. Standard dopamin dózist adagoltunk a miokardiális válasz vizsgálatára. A vizsgálandó vegyületeket intravénás infú-13
