196187. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-izopropil-4-metil-6-hidroxi-pirimidin előállítására
2 19618' 3 A találmány tárgya eljárás az (1) képletű 2-izopropil-4-metil-6-hidroxi-pirimidin előállítására. Az (1) képletű 2-izopropil-4-melil-6- -hidroxi-pirimidin a ..diazinon" néven forgalmazott gyorsan haló kontakt inBzekticid, az 0. 0-dietil-0-(2-izopropil-4-metil-pirimidil-6)-tionofoBzfál kiindulási anyagként ismert. A hidroxi-piriraidin ipari előállításához négylépcsÖB bonyolult szintézist (közismert nevén „Amidin-eljáráB") alkalmaznak. A 3-amino-krotonsav-amidból kiinduló szintézis azonban gazdaságilag előnyösebb, ennek kiindulási anyagát diketénból és ammóniából kőnynyen előállíthatják. Ez utóbbi eljárást annak ellenére, hogy a szabadalmi irodalomban többször ismertették, ipari méretekben eddig nem alkalmazták. Így például a 3-amino-krotonsav-amidot mintegy sztöchiometrikus mennyiségű izovajsavanhidriddel reagáltatják kloroformos oldalban végzett visszafolyatás közben. A képződött 3-izobutiril-aminokrotonsav-amid izolálás után bázikus körülmények között hidroxi-pirimidinné ciklizálható (6803.363 Bzámú japán közzétételi irat, lásd C.A. 69, 6263 /1968/). Az eljárásnál elérhető kitermelés azonban nagyon alacsony. A megadott adatok szerint az első lépés kitermelése az elméleti 62%-a, míg a ciklizálás utáni kitermelés az elméleti 46%-a. A 3-amino-krotonBav-amid és az izovaj- Bav-izobutil-észter reakciója nétrium-izobutilál adagolásával javítható. Ez a reakció egy lépésben, a köztitermékek izolálása nélkül, közvetlenül vezet a hidroxi-pirimidinhez (20 65 698. számú német szövetségi köztársaságban közrebocBátási irat). A 4 052 397. számú USA-beli szabadalmi leírás olyan egylépéses eljárást ismertet, amelyben diketént reagáltatnak ammóniával szerves oldószer jelenlétében. A reakció hatására 3-amino-krotonsav-amid keletkezik köztitermékként, amelyet nem izolálnak. A 3- -amino-krotonsav-amidot nátrium-izobutoxid jelenlétében izovajsav-butilészterrel ciklizálják, amelynek során hidroxi-pirimidin nátriumsó keletkezik. Az eljárás során mind az izovajsav-butilésztert, mind a nátrium-izobutoxidot nagy feleslegben kell alkalmazni (3,5 mól, illetve 2,4 mól butilészter és 2,22 mól illetve 2,4 mól izobutoxid egy mól 3-amino-krotonsav-amidra, illetve diketénre számolva; 1. és 2. példa), ami érthető módon nagyon gazdaságtalan. Ezenkívül, a savadagolásBal kapott végtermék, vagyis a 2-izopropil-4-metil-6-hidroxi-pirimidin tisztasága a jó kitermelés ellenére alacsony. A tiszta végtermék mennyisége az 1. példában cBak 59,6 tömegX, a 2. példában csak 39,7 lömegX. Kísérleteket végeztek arra, hogy a 3- -(izobuliril-amino)-krolonBav-amidot acilezés— sei állítsák elő dimetil-ketén segítségével (28 53 887. számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat). A kapott vegyületet izolálás után egylépcsős eljárásban diuzinonná alakítják, amelynek a ciklizálást feleslegben alkalmazott vizes vagy alkoholos nátrium-hidroxid oldattal végzik, és a nátriumsó formájában keletkező hidroxi-piriinidint foszforvegyületek szuszpenziójával reagáltatják (29 07 773. számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat). Az acilezőszerként szolgáló dimelil-kclcn alkalmazása azonban nagyon gazdaságtalan, mivel előállításához izovajsavanhidridre van szükség, továbbá veszélyes is, mivel az alkil-ketének robbanékony peroxidok képzésére hajlamosak. Fentieken túlmenően nehézkes a 3-(izobutiril-amino)-krotonBav-amid izolálása íb, mivel ez a vegyület hőre érzékeny, és sem savas, sem lúgos közegben nem kielégítő mértékben stabil. A találmány feladata tehát, hogy a hidroxi-pirimidin 3-araino-krotonsav-amidból és ocilezőszerből történő előállítására olyan egyszerű és gazdaságos eljárást dolgozzon ki, omely lehetővé teszi az intermedierként keletkező 3-(izobutiril-amino)-krotonsav-amid zolélásának elkerülését. A találmány értelmében a 2-izopropil-4- -metil-6-hidroxi-pirimidin előállítása során a 3-amino-krotonsav-amid izobutiril-vegyülellcl végzett acilezését, a keletkező vegyület lú?os közegben végzett ciklizálását, majd az alkálisó formájában keletkező hidroxi-piriiniün-származék savval történő kezelését úgy végezzük, hogy az első lépésben feleslegben ílkalinazoll izovajsavanhidriddel acilezünk az, zovajsav alkálisójának jelenlétében 70-90 °C közötti hőmérsékleten oldószer kizárása mel’ett, a második lépésben a keletkező reakcióelegyet vizes alkáli-hidroxid-oldal hozzáadásával 80-105 °C közötti hőmérsékleten ciklizáljuk, végül a hidroxi-pirimidint önmagában ÍBmert módon izoláljuk. Az első lépésben az észterezéBl 1 mól 3- amino-krotonsav-amidra számolva 1,01-1,3 mól, előnyösen 1,05-1,3 mól izovajsav-anhidriddel és 0,01-0,4 mól, előnyösen 0,02-0,15 mól izovajsav-alkálisóval végezzük. Az eljárás során izovajsav-alkélisóként elsősorban kálium- vagy nétrium-izobutirátol alkalmazhatunk, amelyek közül ez utóbbi könnyű előállithatósága miatt előnyben részesül. A második lépésben vizes alkáli-hidroxidot, előnyösen nátrium-hidroxidot alkalmazunk, amelynek koncentrációja 5-60 löinegX, előnyösen 10-50 tömegX között van. A második lépésben az adagolt alkuli- hidroxid összmennyiségét úgy határozzuk meg, hogy az elegendő legyen az acilezó reakció közben keletkező és a felesleges izovajsavanhidrid bontásából képződött izovajnav semlegesítésére, valamint a ciklizálÚBra. Magához a ciklizálási reakcióhoz az eredetileg felhasznált 3-amino-krotonsav-amid 1 móljára r, 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
