196187. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-izopropil-4-metil-6-hidroxi-pirimidin előállítására
4 1^6187 5 Bzámítva 1 mólnál kevesebb, előnyösen 0,3- -0,8 mól alkéli-hidroxid szükséges. A találmány szerinti eljárás megvalósítása során az első lépésben előnyösen izovaj- BBvanhidridból és alkéli-izobutirétból álló elegyet melegítünk, ób ehhez az elegyhez a hőmérséklet fenntartása és intenzív kevertetés közben adagoljuk a 3-amino-krotonsav-amidot. Az acilezési reakció a választott hőmérséklettől függően mintegy 0,25-10 óra alatt lejátszódik, amelyen belül az általánosan alkalmazott 60-100 °C közötti hőmérséklettartományban mintegy 0,5-2 óra elegendő. Az acilezeB befejeződése után a reakcióelegyhez a második lépésben vizes alkáli— -hidroxid oldatot adunk, a hőmérséklet fenntartása és intenzív kevertetés közben. Az alkáli-hidroxid semlegesíti a reakcióelegyben lévő izovajsavat és elősegíti a hidroxi-piridin-származékot eredményező ciklizálást. A megadott 80-105 °C közötti hőmérsékleten a ciklizálási reakció mintegy 0,5-5 óra ’alatt gyakorlatilag teljesen lejátszódik. Az eljárás megvalósítása során azonban eljárhatunk úgy is, hogy az acilezési reakció befejezése után a képződött izovajaav, illetve a felesleges izovajsavanhidrid egy részét csökkentett nyomáson végzett desztillálóval eltávolítjuk, ami csökkenti a második lépésben a ciklizáláshoz és a semlegesítéshez szükséges alkáli-hidroxid mennyiségét. Ilymódon az eljárás ipari megvalósítása Borán jelentősen csökkenthetjük a reakcióelegy térfogatét, ami jobb idő- és térkihasználáshoz vezet. A szabad hidroxi-pirimidin feldolgozását az ismert módon végezzük. Ehhez a lehűtött reakcióelegyet ásványi savval, például vizes sósavval semlegesítjük. A kiváló szilárd anyagot centrifugával elválasztjuk és vízzel mossuk. Az anyalúg alkáli-izobutirát mellett kevés hidroxi-pirimidint is tartalmaz, ami vízzel nem elegyedő szerves oldószerekkel, például roetilén-kloriddal, kloroformmal, 1,2- -diklór-etánnal, benzollal, toluollal vagy xilollal végzett exlrakcióval kinyerhető. Lehetséges azonban az is, hogy a sav hozzáadásával képződött szuszpenzió teljes mennyiségét a fent megnevezett oldószerek egyikével extraháljuk, és a hidroxi-pirimidint az extraktura bepárlaBával izoláljuk. Az így kapott hidroxi-pirimidin általában elegendően tiszta, de kívánt esetben étkriBtélyosításBal tovább tisztítható. A hidroxid-pirimidin elválasztása után visszamaradó vizes fázisban lévő alkáli-izobutirét további sav adagolásával izovajBavvá alakítható, amely izolálható. A találmány szerinti eljárás során a 2- -izopropil-4-metil-6-hidroxi-pirimidin a felhasznált 3-araino-krotonBav-amidra számolva legalább 90%-os kitermeléssel, gyakorlatilag tisztán (tisztaság legalább 99 tömegX) nyerhető. 4 Nem volt korábban ismert, hogy valamely karbonsav alkálifémBÓja aminoknak acilezÓBZerként karbonBav-anhidridekkel történő N-acilezése Borán katalitikus hatást fejt ki. Feltehető, hogy ez a katalitikus hatás nem általánosítható, és csak amino-krotonsav-amid acilezésénél jelentkezik. Úgy véljük, hogy az N-acilezésnek az igényelt körülmények között történő megvalósítása a 4 052 397. Bzámú USA-beli szabadalmi leirés ismeretében sem volt szakember Bzámára kézenfekvő. Ezen túlmenően a 4 052 397. számú USA-beli szabadalmi leírásban adott kitanitás alapján meglepőnek minősül az a tény, hogy a ciklizáláB sztöchiometrikusnál kisebb menynyiségű vizes alkálifém-hidroxid oldallal is megvalósítható. Ebből származik az a további előny, hogy a hidroxi-pirimidin izolálása kevesebb savval elérhető, ami nemcsak gazdasági, hanem környezetvédelmi szempontból is előnyös. A találmány szerinti egylépéses eljárással, amelynek során 3-amino-kroton8av-amidból indulunk ki, kiküszöböljük a 4 052 397. számú USA-beli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás hátrányait, vagyis szerves oldószer alkalmazását, gazdaságtalanul nagy mennyiségű vízérzékeny nátrium-izobutoxid alkalmazását ób a végtermék csekély tisztaságát. Példa Egy 1 liter térfogatú reakcióedény be 173,8 g (1,1 mól) izovajsavanhidridet és 10 g (0,09 mól) nétrium-izobutirétot adagolunk, és 80 °C hőmérsékletre melegítjük. Ehhez az elegyhez kevertetés és alkalmankénti hűtés közben 100 g (1,0 mól) 3-amino-krotonsav-amidot adagolunk, olyan sebességgel, hogy a hőmérséklet ne lépje túl a 85 °C-ot. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet a hőmérséklet fenntartása mellett 30 percen keresztül kevertetjük. Ezután 230 ml 25 tömeg%-OB nátrium-hidroxid oldatot (ossz nátrium-hidroxid-mennyisóg 1,84 mól, az izovajsav semlegesítése után fennmaradó mennyiség 0,64 mól nátrium-hidroxid 1 mól 3-amino-krotonsav-amidra számolva) adunk hozzá, és a reakcióelegyet 1 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük és 20 tömegX-oa sósavval semlegesítjük. A kiváló szilárd anyagot leszűrjük, kevéB vízzel mossuk éB szárítjuk. így 116,2 g 2-izopropil-4- -melil-6-hidroxi-pirimidint kapunk. Az anyalúgot éB a mosólúgot metilén-kloriddal többször kirázzuk. Az extraktumot vízzel mossuk. Az oldószer ledesztillálása után 20,8 g 2-izopropil-4-metil-6-hidroxi-pirimidint kapunk, így az össz kitermelés a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 00 65
