196183. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-amino-1,2,3,4-tetrahidroakridin-1-ol és származékai és hatóanyagként ilyen vegyületeket gyógyszerkészítmények előállítására
41 196183 42 3,4-Dihidro-9-[4,4-bisz(3-fluor-fenil )-butil-amino)-akridin-1 (2H)-on 8 g 9-amino-3)4-dihidroakridin-l(2H}-ont 125 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk, majd hozzáadunk 5,5 g kálium-terc-butoxidot és 15,15 g 4,4-bisz(3-fluor-fenil)-butil-metán-szulfonátot. A reakciókeveréket 90 °C-on 6 órán át keverjük, majd 500 ml vízbe öntjük és etil-acetáttal háromszor extraháljuk. A szerves fázisokat kétszer vízzel mossuk és szárítjuk (telített nátrium-klorid oldat, vízmentes magnézium-szulfát). A kapott anyagot flash kromatográfiás módszerrel tisztítjuk (8% izopropil-alkohol/toluol) majd magnéziumszilikáttal töltött oszlopon engedjük át (etilacetáttal). A kapott anyag 11,3 g szilárd termék, op-ja 78-85 °C. Ennek egy részét kétszer ciklohexánból átkristályositva analitikaiig tiszta anyagot nyerünk, op-ja 86- -89 °C. Elemanalizis a C29H26F2N2O összegképletü vegyületre: számított: C 76,29%; H 5,74%; N 6,14%; mért: C 76,65%; H 6,05%; N 6,11%. 55. példa 56. példa 3,4-Dihidro-9-[4,4-bisz(4-fluor- fenil )-butil-amino ]-akr idin-l( 2H í-on-maleát 8 g 9-amino-3,4-dihidroakridin-l(2H)-ont 150 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk, hozzáadunk 6,4 g kálium-terc-butoxidot és 14 g 4,4-bisz(4-fluoi'-fenil)-butiikloridot és a reakcióelegyet 85 °C-on öt órán át tartjuk. Ezután 400 ml vízbe öntjük, a vizes fázist etil-acetáttal háromszor extraháljuk, a szerves fázisokat egyesitjük, vizzel mossuk és szárítjuk (telített nátrium-klorid-oldat és vízmentes magnézium-szulfát). A kapott vegyületet flash kromatográfiás módszerrel tisztitjuk (7% izopropil-alkohol/toluol), a termék mennyisége 6,7 g, op-ja 128-132 °C, amelynek 3 g-os részletét 85 ml izopropanolban oldjuk és izopropanolban oldott maleinsavval megsavanyitjuk. A kiváló kristályos anyagot elválasztjuk, szárítás után a raenynyisége 3,25 g, op-ja 162-165 °C. Elemanalizis a C29H2SF2N2O.C4H4O4 összegképletű vegyületre: számított: C 69,22%; H 5,28%; N 4,89%; mért: C 69,06%; H 5,19%; N 4,85%. 9-3-Fenoxi-propil-amino)-3,4-dihidroakri din-l( 2H)-on 600 ml toluolt és 400 ml 30%-os kálium-hidroxidot összekeverünk, hozzáadunk 10 g 9-amino-3,4-dihidroakridin-l(2H)-ont, 39 ml 3-fenoxi-propil-bromidot és 3,2 g tetrabutil-ammónium-szulfátot, és a kapott kétfázisú keveréket visszafolyatás mellett (90 °C) öt órán át keverjük. Ezután a szerves fázist elválasztjuk, jéghideg, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott olajos anyagot flash kromatográfiás módszerrel tisztítjuk (szilikagél, etil-acetát) és a terméket tartalmazó frakciókat egyesítés után betöményitjük. A visszamaradó olajos anyagot éterrel elkeverve szilárd anyagot nyerünk, amelyet diklór-metán/hexán elegyból átkristályosítva 4,45 g terméket kapunk, op-ja 104-106 °C. Elemanalizis a C22H22N2O2 összegképletü vegyületre: számított: C 76,28%; H 6,40%; N 8,09%; mért: C 76,10%; H 6,36%; N 8,10%. 57. példa 58. példa 9-2-1 bisz(4-Fluor-fenil)-metoxiJ-etil-amino }-3,4-dihidroakvidin-1(211 )-on-maieét 1,15 g nátrium-hidridet hűtés közben 20 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk és hozzáadunk 150 ml dimetil-formamidban oldott 8,5 g 9-amino-3,4-dihidroakridin-l(2H)-ont, majd szobahőmérsékleten 10 percen át keverjük. Ekkor hozzáadunk 13,5 g 2-lbisz(4- -fluor-fenil)-metoxi]-etil-kloridot és a reakcióelegyet 70 °C-on 12 órán át tartjuk. Ezután jeges vízbe öntjük és háromszor etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vizzel mossuk, szárítjuk (telített nátrium-klorid-oldat, vízmentes magnézium-szulfát) és magnézium-szilikáttal töltött oszlopon etil-acetáttal eluáljuk. A kapott anyagot betöményitjük, és flash kromatográfiás módszerrel tisztítjuk (2% izopropanolt tartalmazó toluol), amikor is 11 g olajos terméket nyerünk. Ezt etil-éterben oldjuk és oldat feléből maleátsót képezünk, ennek mennyisége 4,45 g, op-ja 169-173 °C. Átkristályositás után (izopropanol/metanol 3 : 1 arányú elegye) 2,6 g analitikailag tiszta anyagot nyerünk, op-ja 176-178 °C. Elemanalízis a C28H24F2N2O2.C4H4O4 összeg-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 22
