196183. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-amino-1,2,3,4-tetrahidroakridin-1-ol és származékai és hatóanyagként ilyen vegyületeket gyógyszerkészítmények előállítására
25 196183 26 9-12-Fluor-benzil-amino)-1,2.3,4-tetrahidroakridin-1-ol-maleàt 250 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldunk 4,89 g 3,4-dihidro-9-(2-fluor-benzil-amino)-akridin~l{2H)-ont, keverés közben, nitrogén atmoszférában 0°-ra lehűtjük és hozzáadunk 14 ml (1 ekvivalens) 1,1 mólos LiAlH4-et éterben oldva, 0,5 óra alatt. Az adagolás befejezésekor a reakció teljesen végbemegy, ekkor a reakciókeverékhez 2 ml telitett ammónium-klorid oldatot adunk, szűrjük és a tetrahidrofurános oldatot bepároljuk. A kapott terméket diklór-metán/hexán elegyböl átkristályositva 3,85 g (78%) szilárd anyagot nyerünk, op-ja 140-142°. A termék további tisztítása érdekében annak 3,39 g-ját maleátsóvá alakítjuk oly módon, hogy 1,1 ekvivalens maleinsavat adunk hozzá izopropanolban oldva. A kapott csapadékot 1 : 4 arányú metanol/etil-acetát elegyböl átkristályositjuk, a termék 3,75 g cim szerinti vegyület, op-ja 151-152°. Elemanalizis a C20H19FN2OC4H4O4 összegképletű vegyületre: : 22. példa számított: 65,74%; H 5,29%; N 6,39%; mért: C 66,05%; H 5,48%; N 6,42%. 23. példa 9-Fenetil-amino-l,2,3,4-tetrahidroakridin-1 -ol-maleé t 75 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk 2,45 g 9-fenetil-amino-3,4-dihidroakridin-l(2H)-ont, az oldatot jéggel lehűtjük és csepegtetve hozzáadunk 7 ml (1 ekvivalens) 1,1 mólos LiAlIÍ4-et éterben oldva. Fél óra leforgása alatt a reakció befejeződik. Ekkor a reakciókeverékhez 0,5 ml telített ammónium-klorid oldatot adunk, a szervetlen sót szűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk és 1,1 ekvivalens izopropanolban oldott maleinsav hozzáadásával maleátsóvá alakitjuk. A reakció kezdetekor először oldat képződik, majd a só kiválás fél órán belül következik be, környezeti hőmérsékleten. A sót leszűrjük és 5 : 1 arányú etil-acetát/metanol elegyböl átkristályositjuk és 80°-on vákuumban szárítjuk. A termék mennyisége 1,14 g (32%), op-ja 169°. Elemanalizis a C21H22N2OC4H4O4 összegképletü vegyületre: számított: C 69,11%; H 6,03%; N 6,45%; mért: C 69,03%; H 6,09%; N 6,37%. 9-Amino- 7-klór-l,2,3,4-tetrahidroakridin-2-ol-maleát 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban 4 g 9-amino-7-klór-3,4-dihidroakridin-l(2H)-ont szuszpendálunk, keverés közben jéggel lehűtjük és cseppenként hozzáadunk 14,73 ml (1 ekvivalens) 1,1 mólos LiAlH4-et, éterben oldva. 0,5 óra után a reakció teljesen végbemegy, ekkor telitett ammónium-klorid oldatot adagolunk és a sót 30%-os kálium-hidroxiddal extraháljuk. A kétfázisú rendszert hexánnal hígítjuk, a terméket szűréssel elválasztjuk, vízzel mossuk, vákuumban szárítjuk, amikoris 3 g (75%) szilárd anyagot nyerünk, op-ja 164° (bomlik). A maleátsót izopropanolban oldott 1,1 ekvivalens maleinsavval képezzük, amelyet 2,94 g fenti termék ízopropanolos szuszpenziójához adagolunk. A sóképzés során először oldat képződik, majd néhány perc múlva a só-kiválás megindul. A sót szűrjük, éterrel mossuk, mennyisége 3,9 g (91%). 1 : 1 arányú metanol/etil-acetát elegyböl átkristályositva 2,79 g anyagot nyerünk, op-ja 200° (bomlik). Elemanalízis a C13H13CIN2O C4H4O4 összegképletü vegyületre: számított: C 55,96%; H 4,70%; N 7,68%; mért: G 56,29%; H 4,98%; N 7,67%. 24. példa 25. példa 9-Amino-6-klór-3,4-dihidroakridin-l(2H)-on 200 ml tetrahidrofuránhoz 5 g 4-klór-2- -(3-oxo-ciklohexén-l-il)-amino-benzonitril-hidrokloridot, 4,88 g (2 ekvivalens) őrölt, vízmentes kálium-karbonátot, 0,36 g (0,1 ekvivalens) CuBr (CH3)2S katalizátort adunk és a reakciókeveréket keverés közben, egy éjszakán át visszafolyatás mellett melegítjük. Ezután bepároljuk, a maradékot többször metilalkohollal extraháljuk, az extraktumokat bepároljuk és a visszamaradó anyagot szili— kagélen kromatografáljuk. Az igy nyert tisztított terméket etil-acetátból átkristályositva 2,07 g (47%) szilárd anyagot nyerünk, olvadáspontja 285-287°. Elemanalizis a C13H11CIN2O összegképletű vegyületre: számított: C 63,27%; H 4,49% N 11,35%; mért: C 63,48%; H 4,52% N 11,52%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 14
