196183. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-amino-1,2,3,4-tetrahidroakridin-1-ol és származékai és hatóanyagként ilyen vegyületeket gyógyszerkészítmények előállítására
27 196183 28 f> 26. példa 9-Amino-6-klór-l,2,3,4-tetrahidvoakridin- 1-ol-maleát 60 ml vízmentes tetrahidrofuránban 2,79 g 9-amino-6-klór-3,4-dihidroakridin-l(2H)-ont szuszpendálunk. A szuszpenziót, keverés közben, 0°-ra lehűtjük és hozzáadunk 10,3 ml (1 ekvivalens) 1,1 mólos LÍAIH4- -et éterben oldva, 5 perc alatt. A kapott oldatban a reakció 0,5 óra leforgása alatt végbemegy. Ekkor a reakciókeverékhez 200 ml 30%-os kálium-hidroxid-oldatot adagolunk, a kapott két réteget elválasztjuk és a tetrahidrofurános réteget szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot vizben szuszpendáljuk és minimális mennyiségű 3 n sósav adagolásával oldatba visszük. A vizes oldatot kétszer etil-acetáttal mossuk és 10%-os nátrium-hidroxiddal enyhén meglúgositjuk. A kiváló csapadékot szűrjük, levegőn szárítjuk, a termék 2,76 g (98%), op-ja 235-236°. Ezt az anyagot 25 ml izopropanolban szuszpendáljuk és hozzáadjuk 1,35 g maleinsav izopropanolos oldatát. Először oldat képződik, majd 0,5 órás keverés utána sókiválás megindul. A keveréket ezután jéggel hűtjük és szűrjük. A csapadék mennyisége 3,7 g, amelyet 1 : 1 arányú etil-acetát/metanol elegyböl átkristályosítunk, vákummban 80°-on szárítunk, a kapott termék 2,41 g (58%) szilárd anyag, op-ja 190-191° (bomlik). Elemanalizis a C13H13CIN2O C4H4O4 összegképlet alapján: számitott: C 55,98%; H 4,70%; N 7,68%; mért: C 55,95%; H 4,68%; N 7,88%. 27. példa 9-Amino-3,4-dihidro-6-metil-akridin-l(2H)-on maleát 300 ml tetrahidrofuránban 13,4 g N-(3- -oxo-ciklohexén-l-il)-2-amino-4-metil-benzonitrilt szuszpendálunk és hozzáadunk 9 g őrölt kálium-karbonátot és 600 mg réz-kloridot és a szuszpenziót keverés közben, 5 órán át, visszafolyatás mellett melegítjük. Ezután hozzáadunk 100 ml meleg etanolt, a szervetlen sót szűrjük, a szürletet betöményítjük, amikoris 8,7 g szilárd anyagot nyerünk, op-ja 292-297° (bomlik). Ennek a terméknek 2,3 g-os részét 100 ml izopropanolban szuszpendáljuk és kis feleslegben szilárd maleinsavat adunk hozzá. A keveréket 5 órán át keverjük, szűrjük, a kapott termék 3 g analitikailag tiszta poranyag, op-ja 197- -198°. Elemanalizis a C14H14N2.C4H4O4 összegképletű vegyületre: számított: C 63,15%; N 8,18%; H 5,30; mért: C 63,13%; N 8,18%. H 5,52%: 28. példa 9-Amino-3,4-dihidro-6-metoxi-akridin~U2Hhon 75 ml benzolban, amely 6 g ciklohexán-1,3-diont és 1,1 g p-toluolszulfonsav-monohidrátot tartalmaz, 7,51 g 2-amino-4-metoxibenzonitrilt szuszpendálunk és a reakciókeveréket visszafolyatás mellett melegítjük addig, amig homogén oldatot nyei'ünk. Ezután 15 perc elteltével sűrű csapadék képződik, amelyet még további 15 percig visszafolyatás mellett keverünk. 15 perc elteltével a reakció teljesen végbemegy, ( vékonyréteg-kromatográfiásan ellenőrizve, továbbiakban TLC), ekkor a csapadékot leszűrjük, 2-butanonban feloldjuk és nátrium-hidrogén-karbonát-oldatta) mossuk. A szerves fázist szárítjuk, szárazra pároljuk és a maradékot éterrel elkeverve 10,61 g enamint nyerünk, op-ja 194- 196°. Ezt az anyagot 250 ml tetrahidrofuránban szuszpendáljuk, hozzáadunk 11,9 g őrölt kálium-karbonátot és 0,85 g réz-kloridot. A reakciókeveréket ezután 48 órán keresztül visszafolyatás mellett melegítjük, miközben 6 illetve 30 óra elteltével további 0,5-0,5 g rézkloridot adagolunk. A 48 óra elteltével 100 ml metanolt adunk az elegyhez hozzá, a visszafolyatást még 15 percig folytatjuk, a reakciókeveréket diatomaföldön szűrjük, bepároljuk és flash kromatográfiás úton tisztítjuk (10% metanol/diklór-metán). Ily módon 5,1 g terméket nyerünk, amely a következő lépésben való felhasználásra alkalmas. A termék 1,5 g-ját metanolból átkristályositva 1,12 g analitikailag tiszta anyagot nyerünk, op-ja 244-246°. Elemanalizis a C14H14N2O2 összegképletű vegyületre: számított: C 69,40%; H 5,82%; N 11,57%; mért: C 69,34%; H 5,80%; N 11,53%. 29. példa 9~ Amino-3,4-dihidro-G-fluoi—akridin-l(2H)-on 500 ml tetrahidrofuránban (29,8 g) N-(3- -oxo-ciklohexén-l-il)-2-amino-4-fluor-benzonitrilt, 21,5 g őrölt kálium-karbonátot és 1,3 g rézkloridot szuszpendálunk. A kapott szuszpenziót 1,5 órán át visszafolyatás mellett melegítjük, majd 150 ml diklór-metán/me-5 10 15 20 25 30 35 10 45 50 55 60 15
