196183. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-amino-1,2,3,4-tetrahidroakridin-1-ol és származékai és hatóanyagként ilyen vegyületeket gyógyszerkészítmények előállítására
21 196183 22 9-Amino-3,4-dihidro-2-metilén-akridin-l(2H)-on 25 ml trifuor-ecetsavban jéggel való hűtés közben 5 g 9-amino-3,4-dihidroakridin-l(2H)-ont oldunk, majd hozzácsepegtetünk 6,7 ml (2,09 ekvivalens) bisz(-dimetil-amino)-metánt 5 perc alatt és a keveréket 5 órán át 90-100°-on tartjuk. Ezidő alatt a kiindulási anyag exo-metilén közbenső termékké alakul át. A reakciókeveréket jég/NaOH keverékére öntjük és a kiváló csapadékot több adag 5 : 1 arányú diklór-metán/metanoS eleggyel extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, betöményítjük, a maradékot toluolban 5 órán át forraljuk, amikoris a közbenső termék a kívánt végtermékké alakul. A reakciókeveréket betöményítjük, szilikagélen kromatografálással tisztítjuk (eluálószer etilacetát). 2 g mennyiségű szilárd anyagból diklór-metán/etil-acetát elegyböl való átkristályositás után 1,79 g (34%) terméket nyerünk, op-ja 192-193°. 14. példa Elemanalizis gyületre: a C14H12N2O ősszegképletü veszámított: C 74,98%; N 12,49%; il 5,39%; mért: C 75,28%; N 12,59%. H 5,50%; 15. példa 3,4-Dihidro-9- (2-fluor-benzil-aminoí-akfidin-l(2H)-on 150 ml diklór-metánból és 100 ml 50%-os nátrium-hidroxidból álló keverékhez 5 g 9- -amino-3,4-dihidroakridin-l(2H)-ont, 3 ml (1 ekvivalens) 2-fluor-benzil-kloridot és 1,2 g (0,15 ekvivalens) tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfátot adunk, a kétfázisú rendszert egy éjszakán át keverjük, majd ismét 3 ml 2-fluor-benzil-kloridot adagolunk. 4 órás keverés után a reakció teljesen végbemegy, ekkor a keveréket viz és diklór-metán között megosztjuk és a diklór-metános fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáton szűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk (eluálószer etil-acetát) és a kapott anyagot 1 : 4 arányú etil-acetát/toluol elegyböl átkristályosítjuk. A termék mennyisége 4,9 g (54%), op-ja 163,5-164°. Elemanalízis a C20H17FN2O ősszegképletü vegyületre: számított: C 74,98%; H 5,35%; N 8,74%; mért: C 74,80%; H 5,42%; N 8,76%. 7,9-Diamino-3,4 - dih i droa kri din~l( 2H)-on 250 ml jégecetben 4,43 g 9-amino-3,4-dihidro-7-nitro-akridin-l(2H)-ont oldunk és hozzáadunk 0,44 g 10% Pd/C katalizátort és a keveréket 500 ml-es hidrogénező edényben (Parr) rázzuk 380 x 103 Pa kezdeti hidrogénnyomáson. 3 ekvivalens hidrogén felvételével a reakció végbemegy. Ekkor a reakciókeveréket jégre öntjük, és 10%-os nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk. A kiváló csapadékot szűrjük és metanolban oldjuk. A katalizátort leszűrjük, a szűrletet toluollal hígítjuk, betöményitjük. A kiváló kristályos anyag mennyisége 2,84 g (73%), op-ja 310°. Elemanalizis a C13H13N3O ősszegképletü vegyületre: számított: C 68,70%; H 5,77%; N 18,49%; mért: C 68,48%; H 5,90%; N 18,48%. 16. példa 17. példa 3,4-Dihidvo-9-(fenetil-amino)-akridin-l(2Hl-on 300 ml diklór-metánból és 200 ml 50%-os nátrium-hidroxidból álló keverékhez 10 g 9- -amino-3,4-dihidroakridin-l(2H)-ont, 28 ml (6 ekvivalens) 2-fenetil-bromidot és 3 g (0,2 ekvivalens) tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfát katalizátort adunk. A reakciókeveréket 4 napon át keverjük, miközben 12 órás intervallumonként 28 ml 2-fenetil-bromidot adagolunk. 4 nap után a rétegeket elválasztjuk, a diklór-metános réteget betöményítjük, a kapott olajos anyagot 3 n sósavval extraháljuk és etil-acetáttal mossuk. A sósavas oldatot 10%-os nátrium-hidroxiddal meglúgositjuk, a kiváló csapadékot diklór-metánnal extraháljuk, a diklór-metános réteget betöményitjük. Az olajos maradék túlnyomórészt a kiindulási anyagot és a végterméket tartalmazza. A tisztítást kromatográfiásan szilikagélen 20%-os etil-acetát/diklór-metán elegygyel végezzük. A terméket diklór-metán/hexán elegyböl átkristályosítva 2,52 g (17%) szilárd anyagot nyerünk, op-ja 129-132°. Elemanalízis a C21H20N2O ősszegképletü gyületre: számított: C 79,72%; N 8,85%; H 6,37%; mért: C 79,78%; N 8,98%. H 6,39%; 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 12
