196181. lajstromszámú szabadalom • Eljárás policiklikus sók előállítására
5 196181 6 (pl. nátrium-hidroxid) jelenlétében, oldószeres (pl. etanolos) közegben, melegítés közben (pl. 80 °C-on) reagáltatunk a (VI) általános képletű fenollal. A megfelelő (II) általános képletű epoxidok előállítása (V) általános képletű klór-epoxid (pl. epiklórhidrin) és (VI) általános képletű fenol bázis (pl. piperidin) jelenlétében, magasabb hőmérsékleten való reagáltatásával történheL. A (Z)q helyén -NH-csoportot tartalmazó (II) általános képletű epoxidok az (V) általános képletű klór-epoxid és (VI) általános képletű anilin-szárinazék kálium-karbonát jelenlétében, magasabb hőmérsékleten (pl. a reakcióelegy viszszafolyaló hűtő alkalmazása mellett történő forralása közben) végzett reakciójával állíthatók elő. Az Y helyén hidroxi-metilén-csoportol, Z helyén oxigénatomot és G helyén mezil-oxi-, fenil-szulfonil-oxi- vagy tozil-oxi-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyüleleket a megfelelő, G helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű diolokból állít- • hatjuk elő. Ezeket a diolokat oly módon állíthatjuk elő, hogy a megfelelő (VI) általános képletű fenolt egy 3-toziloxi-l,2-propán-diol-acetoniddal reagáltatjuk, majd a kapott dioxolánt felhasítjuk (lásd 7. példa). A (Z)q helyén -CONH- általános képletű csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon a (IX) általános képletű sav vagy funkcionális származéka (pl. savklorid vagy savanhidrid (XI) általános képletű aminnal való reagáltatásával állíthatjuk elő. így pl. egy (IX) általános képletű sav kloridját (pl. 3-klór-propionil-kloridot) egy (XI) általános képletű aminnal reagálLalhntunk, oldószeres közegben (pl. kloroformban), nátrium-hidroxid-oldal jelenlétében; ily módon (Z)q helyén -CONH- csoportot tartalmazó (II) általános, képletű vegyületet kapunk. Az (I) általános képletű sók értékes farmakológiái tulajdonságokkal rendelkeznek. Ezek a vegyületek különösen a koleszterin és epesók inteszlinális felszívódását gátolják az entero-hepatikus keringésben. Az (I) általános képletű vegyületek ennek megfelelően különböző betegségek - pl. hiperkoleszterinémia, éteroszklerózis és elhízás - kezelésére és megelőzésére alkalmazhatók. A koleszterin inteszlinális felszívódásának gátlását állatkísérletekben a következőképpen igazoljuk: Halálfejes majmokat a teszt-vegyületet, fehérjéi, keményítőt, trioleint és (26- UC)-koleszterinl tartalmazó takarmánnyal orálisan etetünk. Az állatok székletét 2,5 napon ál gyűjtjük. A felszívódott koleszterin mértékének a beadagolt és a széklettel kiválasztott radioaktív koleszterin különbségét tekintjük. A koleszterin-felszívódást (CHORES) a gyógyszeres kezelés előtt mért kontroliértékek százalékában fejezzük ki. Az I. táblázatban néhány (I) általános képletű vegyülettel nyert eredményeket adunk meg. A táblázatban a beadagolt dózist (pmól/kg p.o.), valamint a mindenkor mért koleszterin-felszívódást (CHORES) az elő-idószak koleszlerin- felszívódásának százalékában adjuk meg. A táblázat továbbá a teszt-vegy öletek loxicilását (egyszeri orális adagolás, egéren) tartalmazza. 1. táblázat A teszt-vegyület példa száma Dózis pmól/kg p.o. CHORES előidőszak %-ában Toxicitás, mg/kg p.o. l. 30 31 5000 2A(e) 30 45 5000 2A(o) 30 44 5000 4A(d) 30 47 4A(e) 30 39 Az (I) általános képletű vegyületeket a gyógyászatban alkalmazhatjuk. A hatóanyagot orális (pl. tabletta, bevonatos table Lia, drazsé, kemény- vagy légyzselalinkupszula, oldat, emulzió vagy szuszpenzió) adagolásra alkalmas formában készíthetjük ki. A gyógyászati készítményeket oly módon állíthatjuk elő, hogy az (I) általános képletű hatóanyagot inert, szervetlen vagy szerves hordozóanyagokkal összekeverjük. Hordozóanyagként a tabletták, bevonatos Lablellák, drazsék és keményzselatinkapszulák készítésénél pl. laktózt, kukoricakeményílót, talkumot, sztearinsavat vagy sóit alkalmazhatjuk. A lágyzselatinkapszulák hordozóanyagként pl. növényi olajokat, viaszokat, zsírokat, félszilárd vagy folyékony poliolokat slb. tartalmazhatnak. Bizonyos esetekben a hatóanyag tulajdonságaitól függően a lágy zselatin kapszulák külön hordozóanyagok alkalmazása nélkül is előállíthatok. Az oldatok és szirupok készítésénél hordozóanyagként pl. vizet, poliolokat, szacharózt, invertcukrot vágyglükózt alkalmazhatunk. A gyógyászati készítmények továbbá konzerválószereket, oldásközvelitőkel, stabilizáló-, nedvesítő-, emulgeáló-, édesítőszerekéi, színezékeket, aromaanyagokat, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat, puffereket., bevonalanyagokat vagy antioxidánsokal, továbbá kívánt esetben más gyógyászalilag értékes anyagokat tartalmazhatnak. Találmányunk tárgya továbbá eljárás gyógyászati készítmények előállítására oly módon, hogy egy vagy több, a találmányunk szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet és adott esetben egy vagy több további gyógyászalilag értékes anyagot inert gyógyászati hordozóanyagokkal 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
