196180. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új alfa,alfa-difenil-4-aril-4-hidroxi-1-piperidin-butánamid-N-oxid származékok előállítására
7 196180 8 butánamid, 17,1 tömegrész 30 tömegX-os hidrogén-peroxid-oldat, 200 tömegrész metanol és 315 tömegrész metil-benzol elegyét először 60 °C-on 20 órán át, majd 70 °C-on 96 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet bepároljuk, majd a maradékot szilikagélen nagynyomású folyadékkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán, metanol és ammóniával telített metanol 90:9:1 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot diizopropil-éter és kis mennyiségű metanol elegyéből kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük, majd száritó pisztolyban metil-benzollal 30 percen át viszszafolyató hűtő alkalmazása mellett végzett forralás útján szárítjuk. így 2,0 tömegrész (7%) mennyiségben a 149,7 °C olvadáspontú transz-4-(4-klór-fenil)-4-hidroxi-N,N-dimetil-alfa,alfa-difenil-l-piperidin-butánamid-N-oxid-hidrátot (1. vegyület) kapjuk. 2. példa 21,5 tömegrész 4-[4-klór-3-(trifluor-metil)-fenil]-4-hidroxi-N,N-dimetil-alfa,alfa-difenil-l-piperidin-butánamid, 8,6 tömegrész 30 tőmeg%-os hidrogén-peroxid-oldat és 260 tőmegrész 4-metil-2-pentanon elegyét 80 °C-on 24 órán át keverjük, majd jeges fürdőben lehűtjük, a kicsapódott terméket kiszűrjük és szárítjuk. Így 10,4 tömegrész (46%) menynyiségben a 185,3 °C olvadáspontú transz-4- -[4-klór-3-(trifluor-metil)-fenil]-4-hidroxi-N,N-dimetil-alfa,alfa-difenil-l-piperidin-butánamid-N-oxidot (2. vegyület) kapjuk. 3. példa 20 tömegrész 4-[4-klór-3-(trifluor-metil)-fenil]-4-hidroxi-N,N-dimetil-alfa,alfa-difenil-l-piperidin-butánamid, 8 tömegrész 30 tömeg%-os hidrogén-peroxid-oldat és 240 tömegrész 4-metil-2-pentanon elegyét 80 °C-on 24 órán ét keverjük, majd jeges fürdőben lehűtjük. A kivált terméket kiszűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 90:10 térfogatarányú elegyét használva. A második frakciót elkülönítjük, majd az eluétumot bepároljuk. A maradékot szilikagélt tartalmazó oszlopon nagynyomású folyadékkromatografálással további tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán, triklór-metán, metanol és ammónium-hidroxid 45:50:5:0,05 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot diizopropil-éterben keverjük, majd a terméket kiszűrjük és szárítjuk. így 1,2 tömegrész mennyiségben a 152,9 °C olvadáspontú cisz-4-[4-klór-3-(trifluor-metil)-fenil]-4-hidroxi-N,N-dirnetil-alfa, alfa-difenil-l-piperidin-butánamid-N-oxidszeszkvihidrátot (3. vegyület) kapjuk. 4. példa Keverés közben 133,0 tömegrész 4-(4- -klór-fenil)-4-hidroxi-N,N-dimetil-alfa,alfa-difenil-l-piperidin-butánamidot 2000 tömegrész 4-metil-2-pentanonnal készült oldatához 57,0 tömegrész 30 tőmeg%-os hidrogén-peroxid-oldatot adunk, majd az Így kapott reakcióelegyet 80 °C-on 20 órán át keverjük. Egy éjszakán át tartó hűtést követően a kivált csapadékot kiszűrjük (az ekkor képződő első szűrletet félretesszük) és 4-metil-2-pentanonban forraljuk. A nem oldódott részt kiszűrjük, majd a szűrletet az első szűrlettel egyesítjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 90:10 térfogatarányú elegyét használva. A második frakciót elkülönítjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot kétszeres tisztításnak vetjük alá. Először szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán, metanol és ammónium-hidroxid 90:9:1 térfogatarányú elegyét használva. Ezt követően szilikagélt tartalmazó oszlopon nagynyomású folyadékkromatograf álásnak vetjük alá, eluálószerként triklór-metán, hexán, metanol és ammóniával telitett metanol 45:45:9:1 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert lepároljuk. A maradékot diizopropil-éterben keverjük, majd a terméket kiszűrjük és szárítjuk. Így 2,3 tömegrész mennyiségben a 146,6 °C olvadáspontú cisz-4-(klór-fenil)-4-hidroxi-N,N-dimetil-alfa,alfa-difenil-1-piperidin-butánamid-N-oxidot (4. vegyület) kapjuk. 5. példa Keverés és 90 °C-on olajfürdóben történő melegítés közben 9,26 tömegrész 4-(4- -klór-fenil )-4-hidroxi-N-metil-alfa,alfa-difenil-1-piperidin-butánamid 240 tömegrész 4-mer.il-2-pentanonnal készült szuszpenziójához 4,5 tömegrész 30 tómeg%-os hidrogén-peroxid-oldatot adunk, majd a reakcióelegy keverését ugyanezen a hóméréskleten 19 órán át folytatjuk. 40 °C-ra lehűtés után a reakcióelegyet 1 órán át jeges fürdőben tovább hütjük, majd a kicsapódott terméket kiszűrjük, 4-metil-2-pentanonnal mossuk és ezután 20 tömegrész 4-metil-2-pentanonban forraljuk. A keveréket még forrón szűrjük, a kiszűrt terméket forrásban lévő 4-metil-2-pentanonnal mossuk és vákuumban 70 °C-on 24 órán át szárítjuk. így 5,2 tömegrész (54,3%) mennyiségben a 183,3 °C olvadáspontú transz-4-(4-klór-fenil)-4-hidroxi-N-metil-al-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
