196180. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új alfa,alfa-difenil-4-aril-4-hidroxi-1-piperidin-butánamid-N-oxid származékok előállítására
5 196180 6 Az (I) általános képletű vegyületek sztereokémiái izomer formáit természetesen a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük. Egyes termékeknél és kiindulási anyagoknál a sztereokémiái konfiguráció nincs kísérleti úton meghatározva. Ilyen esetekben konvencionális, hogy az először izolált sztereokémiái izomer formát .A' módosulatként, míg a másodikat .B' módosulatként jelöljük mindennemű, az aktuális sztereokémiái konfigurációjukra való további hivatkozás nélkül. Miként már említettük, a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek, és sztereokémiái izomer formáik értékes gyógyhatásúak, közelebről hasmenés elleni hatásúak, miként ez kitűnik a későbbiekben ismertetendő kísérleti adatokból, különösen az úgynevezett .patkányokon végzett ricinusolaj-teszt* adataiból. Az (I) általános képletű vegyületek, gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik és sztereokémiái izomerjeik különösen előnyösen alkalmazhatók a gyógyászatban, mert a központi idegrendszerre erősen csökkent hatást fejtenek ki a 3 714 159 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismert vegyületek megfelelő hatásához képest. Ez demonstrálható például az úgynevezett .patkányokon végzett farokvisszahúzási teszt' adataival, amely tesztet a központi idegrendszerre kifejtett hatásra jellemzőnek lehet tekinteni. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek további kedvező vonása viszonylag alacsony toxicitásuk, különösen a 3 714 159 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett vegyületekével összehasonlításban. Említett értékes gyógyhatásúkra tekintettel az (I) általános képletű vegyületeket, és sztereoizomer formáikat tehát felhasználhatjuk hasmenés kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására. Ugyanakkor a központi idegrendszerre kifejtett nem-kívánatos mellékhatások hiányára tekintettel a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket tartalmazó készítmények különösen jól hasznosíthatók hasmenés ellen olyan személyeknél, igy például csecsemőknél és gyermekeknél, akiknél ezek a nem-kívánatos mellékhatások különösen károsak. Ezeket a gyógyászati készítményeket úgy állítjuk elő, hogy egy adott (I) általános képletű vegyületet a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk. Ezeket a gyógyászati készítményeket célszerűen egységdózisok, előnyösen orális, rektális vagy parenterális injektálás útján történő beadásra alkalmas egységdózisok formájában állítjuk elő. Például az orális beadásra alkalmas készítmények előállításához hordozóanyagként bármely e célra szokásosan alkalmazott hordozóanyagot, például vizet, glikolokat, olajokat vagy alkoholokat használhatunk orális folyékony készítmények, igy szuszpenziók, szirupok, elixirek és oldatok előállításához, vagy használhatunk szilárd hordozó- és adalékanyagokat, például keményítőféleségeket, cukrokat, kaolint, csúsztatókat, kötőanyagokat és szétesést elősegítő anyagokat porok, pirulák, kapszulák és tabletták előállításához. Beadásuk egyszerű voltára tekintettel a tabletták és a kapszulák a legelőnyösebb orális egységdózisok, amelyekhez nyilvánvaló módon szilárd gyógyszergyártási hordozó- és segédanyagokat használunk. Parenterálisan beadott készítmények hordozóanyagként rendszerint nagyrészt steril vizet tartalmaznak, bár más komponensek, például oldékonyságot elősegítő komponensek is használhatók. Injektálható oldatok előállíthatok hordozóanyagként például sóoldatot, glükózoldatot vagy ezek elegyét használva. Injektálható szuszpenziók is előállíthatok, megfelelő folyékony hordozóanyagok és szuszpendálószerek alkalmazásával. Különösen előnyös a fentiekben említett gyógyászati készítményeket dózisegységek formájában előállítani, amelyek egyszerűsítik a beadást és biztosítják a konkrét esetben beadott dózis azonos voltát. A leírásban .dózisegység" alatt olyan fizikailag diszkrét egységeket értünk, amelyek mindegyike a hatóanyagból előre meghatározott, az elérni kívánt gyógyhatás biztosításához elegendő mennyiséget tartalmaz a szükséges hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal együtt. Az ilyen dózisegységekre példaképpen említhetünk tablettákat (bevonatos vagy rovátkázott tablettákat), kapszulákat, pirulákat, porcsomagokat, ostyás készítményeket, injektálható oldatokat vagy szuszpenziókat, teáskanállal vagy evőkanállal beadandó készítményeket, stb., és ezek többszörös, de elkülönített dózisokat tartalmazó kiszerelési formáit. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekkel szisztémikusan kezelhetünk hasmenéstől szenvedő melegvérűeket. A kezelés során értelemszerűen hatásos mennyiségeket alkalmazunk. A konkrét esetben hatásos mennyiség meghatározása az adott területen jártas szakorvos számára nem jelent nehézséget. Általában 1 testsúlykilogrammra vonatkoztatva a hatásos mennyiség 0,001 mg és 20 mg, előnyösen 0,005 mg és 5 mg, különösen előnyösen 0,01 mg és 0,1 mg között van. A találmányt közelebbről a következő példákkal kívánjuk megvilágítani. A) A végtermék előállítása 1. példa 26,5 tömegrész 4-(4-klór-fenil)-4-hidroxi-N,N-dimetil-alfa,alfa-difenil-l-piperidin-5 10 15 20 25 3C 35 4C 45 50 55 60 65 4
