196180. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új alfa,alfa-difenil-4-aril-4-hidroxi-1-piperidin-butánamid-N-oxid származékok előállítására
3 196180 4 A találmány tárgya eljárás új alfa,alfa-difenil-4-aril-4-hidroxi-l-piperidin-butánamid-N—oxid-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A 3 714 159 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan 2,2-diaril-4-(4’-hidroxi-piperidino)-butiramid-származékokat ismertetnek, amelyek diaré (hasmenés) elleni és fájdalomcsillapító hatású vegyültek. A következőkben ismertetendő találmány szerinti vegyületek ezektől a vegyületektől abban különböznek, hogy kötelezően 1-piperidin-oxid molekularészt tartalmaznak és kedvezőbbek a farmakológiai tulajdonságaik. Felismertük, hogy az új (I) általános képletü alfa,alfa-difenil-4-aril-4-hidroxi-l-piperidin-butánamid-N-oxid-származékok - a képletben Alk jelentése -CH2-CH2- vagy -CH2--CH(CH3)-csoport; R1 és R2 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, és Ar3 jelentése adott esetben legfeljebb 2 szubsztituenssel, éspedig halogénatommal és/vagy trifluor-metilcsoporttal helyettesített fenilc söpört-, valamint sztereokémiái izomer formák értékes gyógyhatásúak, éspedig hasmenés elleni hatást fejtenek ki. Visszatérve az (I) általános képlet helyettesitőire, .halogénatom' alatt fluor-, klór-, bróm- és jódatomot; .1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport' alatt egyenes vagy elágazó szénláncú, telített szénhidrogéncsoportokat, például metil-, etil-, 1-metil-etil-, 1,1-dimetil-etil-, propil- vagy butil-csoportot értünk. Előnyösnek tartjuk azokat az (I) általános képletü vegyületeket, amelyek képletében R1 és R2 egyaránt metilcsoportot jelent. Különösen előnyösek a 4-(4-klór-fenil)~ -4-hidroxi-N,N-dimetil-alfa,alfa-difenil-l-piperidin—butánamid-N-oxid, hidrátjai és sztereoizomer formái. A találmány szerinti eljárással előálítható vegyületek közül leginkább előnyösek a transz-4-(4-klór-fenil)-4-hidroxi-N,N-dimetil-alfa,alfa-difenil-l-piperidin-butánamid-N- oxid, a transz-4-[klór-3-(trifluor-metil)-fenil]-4-hidroxi~N,N-dimetil-alfa,alfa-difenil-lpiperidin-butánamid-N-oxid, ezek hidrátjai és sztereokémiái izomer formái. Az (I) általános képletü vegyületeket általában a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletü kiindulási vegyületet- - a képletben a helyettesítők jelentése az (I) általános képletnél megadott - N-oxidálunk. Az N-oxidálást rendszerint úgy hajthatjuk végre, hogy a (II) általános képletü kiindulási anyagot alkalmas szerves vagy szervetlen peroxid-vegyülettel reagáltatjuk. Az e célra alkalmas szervetlen peroxidok közé tartoznak például a hidrogén-peroxid; alkálifémvagy fóldalkálifém-peroxidok, például a nátrium-peroxid, kálium-peroxid vagy a bárium-peroxid; az alkalmas szerves peroxidok közé tartoznak a peroxi-savak, így a benzol-karboperoxo-karbonsav vagy a halogénezett benzol-karboperoxo-karbonsavak, például a 3-klór-benzol-karboperoxo-karbonsav; peroxo-alkánkarbonsavak, például a peroxo-ecetsav; és az alkil-hidroperoxidok, például a terc-butil-hidroperoxid. A reagáltatáshoz oldószerként például vizet, rövidszénláncú alkanolokat, például metanolt, etanolt, propanolt vagy butanolt; aromás szénhidrogéneket, például a benzolt, metil-benzolt vagy a dimetil-benzolt; ketonokat, például a 2-propanont vagy a 2-butanont; halogénezett szénhidrogéneket, például a diklór-metánt vagy triklór-metánt és ilyen oldószerek elegyeit használhatjuk. A reakciósebesség növelése céljából célszerű lehet a reakcióelegy hevítése. Mind az eddig ismertetett, mind az ezután ismertetendő reagáltatásoknál a reakciótermékeket a reakcióelegyből ismert módon különíthetjük el és kívánt esetben ismert módon tisztíthatjuk. A (II) általános képletü vegyületek ismert vegyületek, a 3 741 159 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon állíthatók elő. Az (I) általános képletből szakember száméra nyilvánvaló, hogy a találmány szer'nti eljárással előállítható vegyületek szerkezetükben számos aszimmetrikus szénatomot tartalmazhatnak. Ezeknek a királis centrumoknak mindegyike R- és S-konfigurációjú lehet, az R- és az S-konfigurációt a J. Org. Chem., 35. 2849-2867 (1970) szakirodalmi publikációban ismertetett szabályok szerint használva. Az (I) általános képletü vegyületek tiszte sztereokémiái izomer formáit önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő. így a diasztereoizomereket fizikai elválasztási módszerekkel, például szelektív kristályosítással és kromatográfiás módszerekkel, Így például ellenáramú megosztással szeparálhatjuk, míg az enantiomerek szeparálását optikailag aktiv savakkal alkotott diasztereomer sóik szelektív kristályosításával végezhetjük. Sztereokémiái izomer formákat tiszta állapotban kaphatunk a megfelelő kiindulási aryagok megfelelő tiszta sztereokémiái izomer formáiból kiindulva is, feltéve, hogy a reakció sztereospecifikusan megy végbe. Szakember számára nyilvánvaló, hogy a cisz és a transz diasztereomer racemátokat tovább lehet rezolválni optikai izomerjeikre, azaz a megfelelő cisz(+)-, cisz(-)-, transz(+)- és transz(-)-vegyületekre ismert módszerekkel. r; 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
