196178. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fájdalomcsillapító és gyulladáscsökkentő hatású 3-helyettesített-2-oxindol-1 karboxamid származékok előállítására
7 196178 8 sav aktivált származékával. A reakció általában félóra és néhány óra közötti időt vesz igénybe. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet általában vízzel hígítjuk és megsavanyitjuk, és ezután a terméket szűrés utján elkülöníthetjük. A terméket önmagában ismert módszerekkel, például átkrístályosítás útján tisztíthatjuk meg. A (II) általános képletű 2-oxindol-l-karboxamid-szérmazékokat kétféle módszerrel állíthatjuk elő. Az első módszer szerint úgy járunk el, hogy valamely (IV) általános képletű, ahol X és Y jelentése a fenti 2-(2-ureido-fenil)-ecetsav-származékot trifluor-ecetsavval és trifluor-ecetsavanhidriddel kezelve gyűrűbe zárunk, lásd az A-reakcióvázlatot. Általában úgy járunk el, hogy a (IV) általános képletű vegyület trifluor-ecetsavval készült oldatához 2-5 egyenértéknyi mennyiségű, és előnyösen körülbelül 3 egyenértéknyi mennyiségű trifluor-ecetsav-anhidridet adunk, és a kapott oldatot 0,5-3 órán át, és általában körülbelül 1 órán át forraljuk. Ezután az oldószereket led'esztilláljuk, és Így (II) általános képletű vegyületet kapunk. A (II) általános képletű vegyületeket kívánt esetben önmagában ismert módszerekkel, például átkrístályosítás útján tisztíthatunk meg. Eljárhatunk úgy is, hogy az így kapott terméket közvetlenül (I) általános képletű vegyületté alakítjuk. A (IV) általános képletű vegyületeket az (V) általános képletű, ahol X és Y jelentése a fenti, és R2 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport vagy rövidszénláncú cikloalkilcsoport, vegyületek bázikus körülmények között végzett hidrolízise útján állítjuk elő, amint ezt a B-reakcióvázlat szemlélteti. Különösen alkalmas R2 csoportok az izobutilcsoport és a ciklohexilcsoport. Az olyan (V) általános képletű vegyületek, ahol R2 jelentése izobutilcsoport vagy ciklohexilcsoport, bázikus körülmények között végzett hidrolízisét általában úgy hajtjuk végre, hogy az (V) általános képletű vegyületet híg (például 0,5 normál és 3,0 normál közötti töménységű, és általában 1,0 normál) vizes kálium-hidroxid-oldat nagy fölöslegével kezeljük, szobahőmérsékleten vagy enrTél valamivel magasabb hőmérsékleten. A reakció általában gyorsan lejátszódik, és rendszerint 1-2 óra alatt kész. Ezután a kész reakcióelegyet sósavval megsavanyítjuk, és a terméket szűrés vagy valamely illékony, vízzel nem elegyíthető szerves oldószerrel végzett kirázás útján különítjük el. A (IV) általános képletű vegyületeket kívánt esetben például átkristályosítás útján tisztíthatjuk meg, vagy pedig közvetlen gyűrűzárás útján a (II) általános képletű 2-oxindol-l-karboxamid-származékokká alakíthatjuk azokat. Az (V) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő (VI) általános képletű 2-oxindol-származékokat az R2-C(=0)-N=C=0 általános képletű acil-izocianátokkal reagáltatjuk, amint ezt a C-reakcióvézlat szemlélteti. A (VI) általános képletű vegyületeket úgy alakíthatjuk át (V) általános képletű vegyületekké, hogy a két kiindulási anyag molárisán lényegében azonos mennyiségeit néhány órán át, például 2 órán toluolban forraljuk. A (II) általános képletű 2-oxindol-l-karboxamid-származékok előállítására szolgáló másik eljárásban valamely (VI) általános képle~ü 2-oxindol-származékot először klórszulfonil-izocianáttal reagáltatjuk, majd az így kóztitermékként kapott (VII) általános képlett N-klórszulfonil-2-oxindol-l-karboxamidról hidrolízis útján lehasítjuk a klórszulfonilcsoportot, lásd a D-reakcióvázlatot. E reakciósor első lépését, a (VI) általános képletű, megfelelő 2-oxindol-származék klórszulfonil-izicianáttal való reakcióját valamely, a reakcióra nézve semleges oldószerben végezzük; vagyis egy olyan oldószerben, amely nem reagál sem a klórszulfonil-izocia'néttal, sem a (VII) általános képletű termékkel,' az N-klórszulfonil-2-oxindol-l-karboxámiddal. Nem szükséges, hogy az említett oldószer tökéletesen feloldja a kiindulási anyagikat. Jellemző ilyen oldószerek a dialkil-e terek, mint például a dietil-éter; a ' gyűrűs éterek, mint például a dioxán és tetrahidrofurán; az aromás szénhidrogének, mint például a benzol, xilol és toluol; a klórozott 'szénhidrogének, mint például a diklór-metán és kloroform; továbbá az acetonitril és ezek elrgyei. A reakciót általában a szobahőmérséklet (körülbelül 20 °C) és az alkalmazott oldószer forrpontja közé eső hőmérséklet-tartományban végezzük. Általában előnyben részesítjük a 25 °C és 110 °C közötti hőmérséklet-értékeket. Kívánt esetben dolgozhatunk 20 °C al itti, például a -70 °C-ig terjedő hőmérséklet-tartományban is. A gyakorlatban azonban általában nem dolgozunk 0 °C alatti hőmérsékleten, ugyanis ez kevéssé gazdaságos, miután a kívánt termék hozama ebben az esetbf n alacsony. A (VI) általános képletű 2-oxindol-származékot és a klórszulfonil-izocianátot általában molárisán azonos mennyiségben, vagy p( dig a klórszulfonil-izocianát 30%-os fölöslegé nek alkalmazásával reagáltatjuk, vagyis arányuk 1:1 és 1:1,3 közé esik. Úgy tűnik, he gy a klórszulfonil-izocianát nagyobb fölöslege nem jelent előnyt, és ezért gazdaságossági okokból nem használjuk. Kívánt esetben az Így előállított (VII) ál alános képletű klórszulfonil-származékokat elkülöníthetjük, vagy pedig elkülönítés nél5 10 15 20 25 30 35 *10 45 50 55 60 65 5
