196178. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fájdalomcsillapító és gyulladáscsökkentő hatású 3-helyettesített-2-oxindol-1 karboxamid származékok előállítására
9 196178 10 kül, ugyanabban a reakcióedényben közvetlenül átalakíthatjuk őket a (II) általános képletű vegyületekkè. A (VII) általános képletül, köztitermékként előállított klórszulfonil-származékokat önmagában ismert módszerekkel, például szűréssel vagy az oldószer ledesztillálása útján különíthetjük el. A (VII) általános képletű klórszulfonil-származékokat úgy hidrolizálhatjuk el, hogy a (VII) általános képletű vegyületeket elkülönítés után vagy elkülönítés nélkül vizzel, vagy savval vagy vizes bázissal kezeljük. Általában előnyösebb, ha vizet vagy vizes savat használunk hidrolizálószerként, még olyan esetekben is, amikor a hidrolízis kétfázisú rendszerben megy végbe. A hidrolízis sebessége kellően nagy ahhoz, hogy a reagensek oldhatósága ne okozzon problémát. A nagy léptékben végzett reakciók szempontjából azonban a csak vízzel végzett reakciók gazdaságosabbak, mint az egyéb hidrolizálószerek alkalmazása. "Ha hidrolizálószerként vizes szerves savat használunk, akkor bizonyos esetekben nem jön létre kétfázisú rendszer. Gyakran ez a helyzet, ha vizes ecetsavat használunk. A sav mennyisége a hidrolízis szempontjából nem döntő jelentőségű. Használhatunk á molárisán azonos mennyiségnél kevesebbet, vagy többet is. Ugyancsak nem döntő jelentőségű az alkalmazott sav koncentrációja. Ha a hidrolízis során vizes savat használunk, akkor e sav raenényisége a (VII) általános képletű vegyületre számítva körülbelül 0,1 mól és 3 mól között lehet. Az egyszerű kezelhetőség kedvéért körülbelül 1 mólos és 6 mólos közötti koncentrációjú savat használunk. Vizes savat általában csak olyan esetekben használunk, ha a (VII) általános képletű köztiterméket elkülönítjük, és ezt egyfázisú hidrolizáló elegyben kívánjuk tovább reagáltatni. E célra alkalmas jellemző savak a 'sósav, kénsav, salétromsav, foszforsav, ecet"sav, hangyasav, citromsav és benzoesav. 'A (VI) általános képletű vegyületek önmagában ismert módszerekkel, vagy az ismertekkel analóg módszerekkel állítjuk elő. Lásd: .Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds' (Ródd: A szénvegyületek kémiája), 2. kiadás, szerkesztette: S. Coffey, IV. kötet, A-rész, Elsevier Scientific Publishing Company, 1973, 448-450; Gassman és munkatársai, Journal of Organic Chemistry, 42, 1340 (1977); Wright és munkatársai, Journal of the American Chemical Society, 78, 221 (1956); Beckett és munkatársai, Tetrahedron, 24, 6093 (1968); 3 882 236, 4 006 161 és 4 160 032 számú amerikai szabadalmi leírások; Walker, Journal of the American Chemical Society, 77, 3844 (1955); Protiva és munkatársai, Collection of Czechoslovakian Chemical Communications, 44, 2108 (1979); McEvoy és munkatársai, Journal of Organic Chemistry, 38, 3350 (1973); Símet, Journal of Organic Chemistry, 28, 3580 (1963); Wieland és munkatársai, Chemische Berichte, 96, 253 (1963); valamint az ezekben idézett irodalom. Az (I) általános képletű vegyületek savas jellegűek, és bázisokkal sókat képeznek. Valamennyi ilyen, bázisokkal képzett só beletartozik a találmány oltalmi körébe, e sókat önmagában ismert módszerekkel állíthatjuk elő. Előállíthatjuk őket például oly módon, hogy a savas és bázikus reagenst egyszerűen elegyítjük, mégpedig általában egyenértéknyi mennyiségben, szükség szerint vizes, nem-vizes vagy részben vizes közegben, vagy pedig oly módon, hogy egy sót átalakítunk valamely más sóvá. A sókat szükség szerint szűrés útján, valamely, a sót rosszul oldó oldószerrel végzett kícsapás utáni szűrés útján, vagy az oldószer ledesztillálása útján, vagy pedig vizes oldatok esetében fagyasztva szárítás útján különítjük el. Az (I) ’általános képletű vegyületek előállítható, jellemző sói a primer, szekunder és tercier aminokkal képzett sók, az alkálifémsók és az alkáliföldfémsók. Különösen értékes a nátrium-, kálium-, ammonium-, etanol-amin-, di'etanol-amin- és a trietanol-amin-sók. A sók előállítósái-a alkalmas bázisok le"hetnek szerves vagy szervetlen típusúak, ilyenek például az ammónia, a szerves aminok, az alkálifém-hidroxidok, alkálifém-karbonátok, alkálifém-hidrogén-karbonátok, alkáli■fém-hidridek, alkálifém-alkoholátok, alkaliföldfém-hidroxidok, alkáliföld fém-karbonátok, alkáliföldfém-hidridek és az alkáliföldfém-alkoholátok. Jellemző ilyen bázisok például az ammónia; a primer aminok, mint például az n-propil-amin, n-butil-amin, anilin, ciklohexil-amin, benzil-amin, p-toluidin, etanol-amin és a glükamin; a szekunder aminok, mint például a dietil-amin, dietanol-amin, N-metil-glükamin, N-metil-anilin, morfolin, pirrolidin és a piperidin; a tercier aminok, mint pédául a trietil-amin, trietanol-amin, N,N-dimetil-anilin, N-etil-piperidin és az N-metil-morfolin; a hidroxidok, mint például a nátrium-hidroxíd; az alkoholátok, mint például a nátrium-etilát éö kálium-etilát; a hidridek, mint például a kalcium-hidrid és a nátrium-hidrid; valamint a karbonátok, mint például a kálium-karbonát és nátrium-karbonát. A találmány oltalmi körébe beletartoznak 'továbbá az (I) általános képletű, fájdalomcsillapító és gyulladáscsökkentő hatású ve’gyületek szolvátjai, például hidrátjai, mint például hemihidrátjai és monohidrátjai is. Az (I) általános képletű vegyületeknek 'fájdalomcsillapító hatásuk van. E hatásukat azzal szemléltethetjük, hogy e vegyületek egereken gátolják a 2-fenil-l,4-benzokinonnal kiváltott hasi görcsöket (rángásokat). A hatás kimutatására Siegmund és munkatárséi módszerének [Proc. Soc. Exp. Bioi. Med., 95, 729-731 (1957)] nagy teljesítőképességű változatát [Milne és Twoney, Agents és Actions, 10, 31-37 (1980)] használjuk. A kísérleteket 18-20 g testsúlyú Carworth albino CF-1 5 10 15 2C 25 3C 35 40 45 50 55 60 65 6
